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《Nature | 胰腺癌中RAS-GTP抑制的肿瘤选择性活性》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-04-14

  • 2024年4月8日，哥伦比亚大学Kenneth P. Olive及Revolution Medicines公司Mallika Singh共同通讯在Nature 在线发表题为Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer的研究论文。

    该研究评估了RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977在各种PDAC模型中的治疗潜力。在体内耐受良好的暴露下，研究人员观察到RAS直接抑制后的模型具有广泛而明显的抗肿瘤活性。药理分析显示RMC-7977在肿瘤组织和正常组织中有不同的反应。

    治疗后的肿瘤表现出细胞凋亡波和持续的增殖停止，而正常的组织只经历了短暂的增殖减少，没有细胞凋亡的证据。在原生KPC模型中，RMC-7977治疗显著延长了生存期，随后治疗复发。对复发肿瘤的分析发现，Myc拷贝数增加是一种普遍的候选耐药机制，可以通过体外联合TEAD抑制来克服。总之，这些数据为在PDAC环境中使用广谱RAS-GTP抑制剂建立了强有力的临床前理论基础，并确定了一种有希望的联合治疗方案，以克服单药耐药。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07379-z
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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-14
    • 2024年4月8日，美国Revolution Medicines公司的研究人员在Nature上发表了题为Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy的文章。 该研究发现并描述了RMC-7977，这是一种针对RAS蛋白（RAS proteins）的活跃状态下的突变型和野生型的广谱活性抑制剂。RMC-7977作为一种RAS(ON)多选择性抑制剂，展现了强大的临床前活性，尤其是针对携带G12X KRAS密码子12突变的癌症模型。此外，RMC-7977还能够抑制因RAS通路（RAS pathway）信号恢复而对KRAS(G12C)抑制剂产生抗药性的G12C KRAS癌症模型的生长。 该研究表明，RAS(ON)多选择性抑制剂能够靶向多种致癌和野生型RAS亚型，有望治疗广泛的RAS依赖性癌症，这些癌症在临床上有很高的治疗需求。研究中提到的另一种相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236，目前正在进行临床评估，针对的是KRAS突变的实体肿瘤患者。
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  • 《肿瘤细菌影响胰腺癌患者的免疫反应和存活》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-08-13
    • 德克萨斯大学医学博士安德森癌症研究小组领导的研究小组认为，长期存活的少数胰腺癌患者与其疾病克服所有治疗方法的患者之间的关键区别在于其肿瘤的细菌特征是刺激或抑制免疫反应。中心报告Cell。 研究人员还表明，来自长期幸存者的粪便微生物群移植（FMT）通过改变肿瘤细菌 - 其微生物组 - 来促进免疫反应并抑制该疾病小鼠模型中的肿瘤。 “FMT实验的结果代表了通过改变肿瘤免疫微环境来改善胰腺癌治疗的重要治疗机会，”MD安德森临床癌症预防助理教授，资深作者Florencia McAllister博士说。 “这里有希望，但我们还有很多工作要做。” MD Anderson的胰腺癌Moon Shot™为McAllister提供资金，用于开展胰腺癌粪便移植的临床试验。 Moon Shots Program™是一项合作项目，旨在加速科学发现的发展，促进临床进步，挽救患者的生命。 大多数胰腺导管腺癌患者 - 最常见的胰腺癌 - 在确诊时患有晚期疾病。只有9％存活至五年。那些可通过手术切除的早期癌症患者复发率高，中位生存期为24-30个月。 麦卡利斯特说，尚未发现任何基因组生物标志物可以揭示这部分患者长期存活的原因。 长期存活者具有多种肿瘤微生物组 虽然最近的研究表明，生活在消化道中的微生物的组成和多样性 - 肠道微生物组 - 可以影响癌症免疫治疗的工作方式，但很少有研究关注肿瘤中的细菌及其如何影响预后和生存，麦卡利斯特说。 “我们已经知道胰腺肿瘤上有细菌，所以我们问'这些细菌是否在癌症中发挥作用？'” 为了开展胰腺癌的首次此类研究，McAllister及其同事分析了长期幸存者肿瘤中的细菌DNA，这些患者与来自MD安德森和约翰霍普金斯医院的两个独立队列的短期幸存者相匹配。在MD Anderson队列中，长期幸存者（22名患者）的中位生存期为10年，短期幸存者（21名患者）的中位生存期为1。6年。在约翰霍普金斯大学的验证队列中，15名患者的总生存期超过10年，10名患者存活不到5年。 该研究小组利用16S rRNA基因测序发现，长期存活者的细菌种类多样性远远超过短期幸存者。仅通过这种多样性测量对MD Anderson患者进行分层显示，具有高度多样性的患者的中位生存期为9.66岁，而多样性较低的患者的中位生存期为1。66年。 多样性结果独立于其他因素，如先前的治疗方法，体重指数和抗生素使用，使其成为外科患者生存的预测因子，并指出肿瘤微生物组在癌症进展中的潜在重要性。 研究人员还发现每个幸存者群体中发现的细菌群落存在显着差异。长期存活者表现出相对丰富的假黄原胶单胞菌，蔗糖多孢菌和链霉菌。所有三个分类群以及Bacillus Clausii物种的存在预示着MD安德森和约翰霍普金斯队列中患者的更好结果。 特定的微生物组增强了对肿瘤的免疫攻击 免疫组织化学显示MD安德森和约翰霍普金斯队列中长期存活者的肿瘤中T细胞密度更大，包括CD8阳性细胞杀伤变种，与先前的研究结果一致，该研究表明长期存在更强的免疫反应。幸存者。 McAllister及其同事发现免疫细胞浸润与肿瘤的微生物组织多样性之间存在很强的相关性。另外的分析表明，T细胞的免疫浸润和活化与长期存活者肿瘤中发现的三种富集细菌类型有关。 由于肿瘤微生物组与免疫反应之间存在明显联系，该团队着手寻找改变肿瘤微生物组的方法。 使用肠道微生物组改变肿瘤微生物组 “你不能直接调节肿瘤微生物组，但你可以调节肠道微生物组，如果肠道和肿瘤微生物组之间存在交叉对话，你可以间接改变肿瘤微生物组，”麦卡利斯特说。 该团队比较了三名手术患者的肠道，肿瘤和邻近组织中的细菌。他们发现肠道微生物组占肿瘤微生物组的约25％，但在正常的邻近组织中不存在，这表明肠道中的细菌可以定植胰腺肿瘤。 研究人员将患有晚期癌症的患者的粪便微生物群移植到小鼠体内，发现供体微生物组占所得肿瘤微生物组的约5％，但是整个肿瘤微生物组的70％已被移植物改变。 “现在我们知道你可以通过做FMT彻底改变肿瘤微生物组的细菌成分，”麦卡利斯特说。 用粪便移植逆转免疫抑制 接下来，他们对患有晚期胰腺癌的患者，存活超过五年并且没有疾病证据的患者和健康对照的小鼠进行了粪便移植。 肿瘤实施五周后，接受过晚期疾病患者FMT的小鼠肿瘤大于长期存活者（平均大小减少70％）或健康对照（平均大小减少50％）的FMT。 免疫分析显示，与其他两组相比，从长期存活者接受FMT的小鼠具有显着更高的数量和更大的CD8阳性T细胞活化。从晚期患者接受FMT的患者增加了调节性T细胞和髓源性抑制细胞，这两种细胞均抑制免疫应答。 为了评估FMT的作用是否依赖于免疫系统，研究小组耗尽了一组用长期存活者FMT治疗的小鼠中的T细胞，这完全阻断了移植物的抗肿瘤作用。 ——文章发布于2019年8月8日
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