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《Nature | 胰腺癌中RAS-GTP抑制的肿瘤选择性活性》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-04-14

  • 2024年4月8日，哥伦比亚大学Kenneth P. Olive及Revolution Medicines公司Mallika Singh共同通讯在Nature 在线发表题为Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer的研究论文。

    该研究评估了RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977在各种PDAC模型中的治疗潜力。在体内耐受良好的暴露下，研究人员观察到RAS直接抑制后的模型具有广泛而明显的抗肿瘤活性。药理分析显示RMC-7977在肿瘤组织和正常组织中有不同的反应。

    治疗后的肿瘤表现出细胞凋亡波和持续的增殖停止，而正常的组织只经历了短暂的增殖减少，没有细胞凋亡的证据。在原生KPC模型中，RMC-7977治疗显著延长了生存期，随后治疗复发。对复发肿瘤的分析发现，Myc拷贝数增加是一种普遍的候选耐药机制，可以通过体外联合TEAD抑制来克服。总之，这些数据为在PDAC环境中使用广谱RAS-GTP抑制剂建立了强有力的临床前理论基础，并确定了一种有希望的联合治疗方案，以克服单药耐药。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07379-z
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    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-14
    • 2024年4月8日，美国Revolution Medicines公司的研究人员在Nature上发表了题为Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy的文章。 该研究发现并描述了RMC-7977，这是一种针对RAS蛋白（RAS proteins）的活跃状态下的突变型和野生型的广谱活性抑制剂。RMC-7977作为一种RAS(ON)多选择性抑制剂，展现了强大的临床前活性，尤其是针对携带G12X KRAS密码子12突变的癌症模型。此外，RMC-7977还能够抑制因RAS通路（RAS pathway）信号恢复而对KRAS(G12C)抑制剂产生抗药性的G12C KRAS癌症模型的生长。 该研究表明，RAS(ON)多选择性抑制剂能够靶向多种致癌和野生型RAS亚型，有望治疗广泛的RAS依赖性癌症，这些癌症在临床上有很高的治疗需求。研究中提到的另一种相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236，目前正在进行临床评估，针对的是KRAS突变的实体肿瘤患者。
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  • 《CRISPR-Cas9 筛选揭示胰腺癌中 KRAS 抑制剂的耐药机制》
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    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2025-11-26
    • 针对多种 KRAS 突变的 KRAS 抑制剂（KRASi）已进入胰腺癌临床试验。尽管初步临床应答显示出潜力，但多数患者因固有或获得性耐药而复发，因此联合治疗对延长 KRAS 靶向疗法的疗效至关重要。为进一步明确 KRASi 耐药的遗传机制，研究人员在携带 KRASG12D、KRASG12C、KRASG12R 和 KRASQ61H 突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系中，使用 6 种 KRASi 进行了以 KRASi 为核心的 CRISPR-Cas9 功能缺失筛选，以鉴定调控 KRAS 抑制敏感性的基因。筛选发现的多个关键基因（包括 EGFR、CK2、p110α、p110γ 和 YAP），通过将其靶向抑制剂与 KRASi 联合使用得到了验证。研究还发现，KRASQ61H 突变型 PDAC 细胞系对 KRAS 的生存依赖性显著低于其他 KRAS 突变亚型。此外，在 KRASQ61H 突变型 PDAC 细胞系及 EGFR 高度激活的细胞系中，EGFR 抑制剂厄洛替尼与 RAS（ON）多选择性抑制剂 RMC-7977 联合使用具有协同作用，可缓解 ERK 反弹激活。KRASi 耐药细胞系尽管 ERK 活性降低，但仍依赖 ERK/MAPK 通路存活。这些发现加深了对 KRASi 固有和获得性耐药机制的理解，鉴定出可用于 KRASi 联合治疗的治疗脆弱点，为胰腺癌患者的 KRAS 靶向治疗优化提供了依据。
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