《Science Translational Medicine:康复者持续感染,疫情反复暴发,致命埃博拉病毒到底藏身何处?》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2022-02-20
  • 埃博拉病毒(EBOV)是一种能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒。1976年,苏丹南部和扎伊尔(今刚果(金))埃博拉河地区首次暴发了由埃博拉病毒引发的疫情,由于其极高的致死率(一度高达90%)而被世界卫生组织列为对人类危害最严重的病毒之一。

    在西非2013至2016年期间暴发的几次最严重的埃博拉疫情中,累计感染病例超过28600例,超过11300名患者死亡。

    虽然在2016年底,世界卫生组织宣布全球首款埃博拉疫苗(Ervebo)诞生,以及有效的抗体治疗使埃博拉病毒的致死率逐渐降低,但令人难以置信的致命感染仍会在小部分康复者体内反复出现,并且不知道何时何地会引暴新一波疫情。

    2021年,几内亚再一次暴发的埃博拉疫情就与一些持续感染的康复者有关,他们是五年前埃博拉疫情中的幸存者。

    同样,刚果民主共和国一名感染埃博拉病毒的患者在接受单克隆抗体治疗六个月后出现致命复发,而且该患者还接种了埃博拉疫苗。

    这意味着,即使免疫系统处于高度戒备状态,但仍让埃博拉病毒巧妙逃逸。病毒是如何做到的?它们到底藏在哪里?

    发表在《Science Translational Medicine》上的一项新研究中,来自美国陆军传染病医学研究所的研究团队通过最接近人类的灵长类动物模型发现了埃博拉病毒在体内的藏匿之处。该研究首次表明病毒在抗体治疗过程中的实际去向,以及如何“重出江湖”。

    过去的证据表明,埃博拉病毒可以避开睾丸、眼睛、大脑和脊髓等部位的免疫系统攻击。

    在这项新研究中,研究人员观察了36只感染致命埃博拉病毒并接受单克隆抗体治疗且存活至少四周的恒河猴。他们发现,即使埃博拉病毒已从所有其他器官中被清除,但约20%(7只)恒河猴的脑室中仍有持续的埃博拉病毒感染。

    更要命的是,成功治疗的两只猴子后来因再次感染埃博拉病毒而死亡。

    研究人员发现,除了大脑,它们身体的其他部位没有再感染病毒的迹象。两次致命的复发都伴随着发烧和严重的脑室炎症,以及类似脑膜炎的疾病。

    虽然恒河猴不是人类,但它们感染埃博拉病毒后的生理反应与人类非常相似,所以研究结果可能也适用于人类。

    过去的研究在一些感染埃博拉的人类幸存者的脑脊液中也检测到埃博拉病毒。一名曾在西非工作期间感染埃博拉病毒并康复的英国护士在2015年的大脑中再次感染病毒,导致类似上述两只恒河猴的脑膜炎症状。经过治疗后,她已经完全康复。

    因此,研究人员认为,单克隆抗体治疗可能确实无法清除整个大脑中的埃博拉病毒。脑室系统可能隐藏着一个不为人知的病毒库,而免疫细胞很难到达这里。

    虽然研究人员在恒河猴的脑室中发现存在埃博拉病毒的证据,但他们几乎没有检测到免疫细胞被抑制的迹象。通常,如果时间足够,外周免疫系统是能够触及到大脑的,但这似乎已是战斗的最后阶段。

    在通过抗体治疗存活下来的12只恒河猴中,在120天后没有任何一只的大脑中显示出感染迹象。但是对于那些免疫细胞没能完全到达脑室的猴子来说,重新感染的机会要高得多。

    研究人员表示,该研究结果再次强调了对感染埃博拉病毒的康复者进行长期随访的必要性,以防止发生再次感染,并且,这将有助于降低再次暴发埃博拉疫情的风险,同时也有助于防止患者遭受进一步的污名化。

    幸运的是,如今已经有了埃博拉疫苗和单克隆抗体疗法。因此,控制埃博拉疫情将变得不再那么艰难。

  • 原文来源:https://news.bioon.com/article/6795873.html
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
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    • 在一项新的突破性研究中,来自美国陆军传染病医学研究所的研究人员通过研究埃博拉病毒感染的非人类灵长类动物模型,揭示了能够在身体的某些部位持续存在的埃博拉病毒(Ebola virus)如何还能重新出现并引起致命的疾病,即使在使用单克隆抗体治疗很久之后,也是如此。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Ebola virus persistence and disease recrudescence in the brains of antibody-treated nonhuman primate survivors”。 论文通讯作者Xiankun (Kevin) Zeng博士说,最近在非洲爆发的一些埃博拉病毒疫情与以前疫情爆发后幸存下来的患者的持续感染有关。特别是,2021年在几内亚爆发的埃博拉病毒疫情源自至少五年前大规模疫情爆发后的幸存者的持续感染。然而,持久性埃博拉病毒感染的确切“藏身之处”以及幸存者---特别是那些接受标准单克隆抗体治疗的幸存者---随后复发的潜在病理学在很大程度上是未知的。因此,Zeng及其团队使用一种非人类灵长类动物模型,即最接近人类的埃博拉病毒感染模型,来解决这些问题。 Zeng解释说,“我们的研究首次在非人灵长类动物模型中揭示脑部埃博拉病毒持续存在的藏身之处,以及引起随后致命的埃博拉病毒相关疾病的病理学特性。我们发现,在致命埃博拉病毒暴露后因单克隆抗体疗法治疗幸存下来的猴子中,约有20%的猴子仍有持续的埃博拉病毒感染---特别是在脑室系统中,脑脊液在脑室系统中产生、循环和容纳---即使埃博拉病毒已从所有其他器官中清除。” 特别是,Zeng说,两只在用抗体疗法治疗后最初从埃博拉病毒相关疾病中康复的猴子出现埃博拉病毒感染的严重临床症状复发并死于这种疾病。它们的脑室系统出现了严重的炎症和大量埃博拉病毒感染;其他器官没有发现明显的病理变化和病毒感染。 根据这些作者的说法,在埃博拉病毒感染后的人类幸存者中,以前也有过复发的报道。例如,一名英国护士经历了埃博拉病毒在大脑中的复发,在从严重的埃博拉病毒感染中康复9个月后患上了脑膜脑炎。她曾在2013-2016年西非爆发的疫情中接受过治疗性抗体,这是迄今为止最大的一次此类疫情。此外,在2018-2020年刚果民主共和国爆发的疫情结束时,一名六个月前接受过抗埃博拉病毒病单克隆抗体治疗的疫苗接种患者复发并死亡。不幸的是,该病例也导致了后来许多人与人之间的传播。 在过去的几年里,Zeng团队以非人类灵长类动物幸存者为模型,对埃博拉病毒的持久性进行了系统研究。他们发现尽管该病毒已从所有其他器官中清除,但它可以隐藏并持续存在于免疫特权器官-----如眼睛的玻璃体室、睾丸的生精小管---的特定区域,以及这项新的研究中报告的脑室系统。 论文共同第一作者Jun Liu博士说,“持续存在的埃博拉病毒可能会重新激活并导致幸存者的疾病复发,有可能造成新的疫情爆发。” 埃博拉病毒是人类已知最致命的传染病之一。它仍然是非洲的一个主要威胁,根据世界卫生组织的数据,仅在2021年就在非洲爆发了三次疫情。近年来,全球研究工作已导致两种疫苗和两种单克隆抗体疗法获得监管部门批准,以预防和治疗埃博拉病毒疾病。这些治疗方法如今是感染患者的标准护理的一部分。 Zeng补充说,“幸运的是,有了这些获批的疫苗和单克隆抗体疗法,我们在控制疫情方面处于一个更好的位置。然而,我们的研究加强了对埃博拉病毒感染幸存者进行长期跟踪的必要性---甚至包括接受治疗性抗体治疗的幸存者,以防止复发。这将有助于减少疾病重新出现的风险,同时也有助于防止对患者的进一步污名化。” 参考资料: Jun Liu et al. Ebola Virus Persistence and Disease Recrudescence in the Brains of Antibody-Treated Nonhuman Primate Survivors. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abi5229.
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    • 编译者:张玢
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    • 对于人类埃博拉出血热是致命的,病死率约为25-90%。目前还没有有效的治疗药物和疫苗。2月25日美国《科学》杂志发表了两项新研究成果,从20多年前埃博拉幸存者的血液中分离出的一种强效的中和抗体,有望作为保护性单一抗体治疗埃博拉出血热。美国国家卫生研究院等机构的科学家从1995年刚果(金)埃博拉疫情暴发时一名幸存者血清中分离出了一种叫mAb114的抗体。抗体于2006年提取。3只猕猴在感染埃博拉病毒5天后,用这种抗体连续治疗3天,结果全部存活了下来,并且不再有病毒感染的临床表现。研究人员说,虽然这种抗体是从20年前感染病毒的幸存者血清中分离得到,但它对近40年来所有已知的埃博拉病毒毒株都有中和活性。单一抗体疗法将有望大大简化有关研究及监管机构审批的过程。mAb114直接结合在病毒表面糖蛋白(GP)的受体结合区域,在宿主吞噬细胞如巨噬细胞吞食病毒后,病毒会利用GP来逃避核内体和溶酶体。为了离开这些区室,蘑菇形GP上的一个结合位点必须与核内体和溶酶体膜上的一种蛋白NPC1互作。但这一位点被“蘑菇形”帽子所盖住直至细胞自身蛋白砍掉它。研究人员发现mAb100结合了GP蛋白的茎部(stalk),而mAb114结合了跨越帽子部分与茎部部分的一个区域。通过分析mAb114与GP 的晶体结构,研究人员发现,抗体定位在一个阻断NPC1结合位点的完美位置,因此在酸性条件下仍然非常稳定的结合GP。 来源文献: 1: Corti D, Misasi J, Mulangu S, Stanley DA, Kanekiyo M, Wollen S, Ploquin A, Doria-Rose NA, Staupe RP, Bailey M, Shi W, Choe M, Marcus H, Thompson EA, Cagigi A, Silacci C, Fernandez-Rodriguez B, Perez L, Sallusto F, Vanzetta F, Agatic G, Cameroni E, Kisalu N, Gordon I, Ledgerwood JE, Mascola JR, Graham BS, Muyembe-Tamfun JJ, Trefry JC, Lanzavecchia A, Sullivan NJ. Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. 2016 Feb 25. pii: aad5224. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26917593. 2: Misasi J, Gilman MS, Kanekiyo M, Gui M, Cagigi A, Mulangu S, Corti D, Ledgerwood JE, Lanzavecchia A, Cunningham J, Muyembe-Tamfun JJ, Baxa U, Graham BS, Xiang Y, Sullivan NJ, McLellan JS. Structural and molecular basis for Ebola virus neutralization by protective human antibodies. Science. 2016 Feb 25. pii: aad6117. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26917592.