登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《Cell | 结肠干细胞极化的致癌现象》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-10

  • 2023年12月7日，伦敦大学等机构的研究人员在Cell上发表了题为An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization的文章。

    癌细胞受到致癌突变和微环境信号的调节，然而这些过程通常被单独研究。为了在功能上映射细胞内在和细胞外在线索如何共同调节细胞命运，该研究对由大肠癌(CRC)致癌突变，微环境成纤维细胞和巨噬细胞，基质配体和信号传导抑制剂调节的1,107个结肠类器官培养物进行了系统的单细胞分析。

    多重单细胞分析揭示了由癌基因和基质配体的组合决定的逐步上皮分化现象，从成纤维细胞诱导的 Clusterin (CLU) + 复苏结肠干细胞(revCSCs)到癌基因驱动的 LRIG1 + 高增殖性 CSCs (proCSCs)。通过减少 WNT3A 和 TGF-β 驱动的 YAP 信号传导和增加 KRASG12D 或基质 EGF/表皮调节蛋白激活的 MAPK/PI3K 通量来调节从 revCSC 向 proCSC 的转变。研究人员发现 APC 缺失和 KRASG12D 共同限制了对 reCSC 的进入，并破坏了基质上皮通讯-在 proCSC 命运中捕获上皮细胞。这些结果表明致癌突变通过阻碍细胞-外在调节细胞-命运可塑性而主导体内平衡分化。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423012217
374浏览量
原文链接
相关报告

  • 《Cell | 肠-肝轴调控肠道干细胞稳态》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-01-27
    • 2024年1月26日， 美国国立卫生研究院，国家癌症研究院吴船实验室在Cell在线发表题为 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness的研究论文。 胃肠道通过与全身不同内脏器官的沟通协调，对维持全身正常生理机能方面发挥着关键作用。肠-肝轴被普遍认为有着重要的生理病理以及临床意义。通过胆道、门静脉和体循环相互调节，肠-肝轴为肠道和肝脏疾病的治疗提供了许多新的药物靶点。以往的研究表明，在感染或炎症期间，由于肠道屏障受损，肝脏通过感知微生物的表面抗原，代谢产物等来产生抗炎反应。然而，目前尚不清楚肠道和肝脏相互沟通的细胞和分子机制，以及继而如何控制健康和疾病期间的肠道稳态和组织修复。 该研究通过肝切除术和蛋白质组学分析，揭示肝源性可溶性因子色素上皮衍生因子 (PEDF) 作为 Wnt 信号通路的抑制剂，限制肠道干细胞 (ISC) 的扩增。同时，PEDF 在肝脏中的丢失或抑制也会导致 ISC 扩增。研究人员发现 PEDF 通过竞争 Wnt 配体和抑制 Wnt/β-catenin信号通路来限制 ISC 增殖。此外，即使处于正常生理静息状态，PEDF 在血液循环中也持续存在，表明了ISC 在组织稳态下对PEDF 的生理需求，从而消除潜在的ISC过度增殖而导致的肠道肿瘤的风险。这些结果都证明了肠-肝轴在维持肠道正常生理中起到的关键作用。
    497浏览量
    原文链接

  • 《Nature | 可以精密时空调控癌细胞发生的体外迷你结肠模型》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-27
    • 2024年4月24日，洛桑联邦理工学院Matthias P. Lutolf、L. Francisco Lorenzo-Martín共同通讯在Nature发表题为Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo的文章。 在癌症研究领域，研究肿瘤发生的复杂过程及其复杂的细胞动力学的能力一直是一个重大的挑战。传统的体外模型虽然对某些应用有价值，但往往无法捕捉体内环境固有的组织结构、细胞多样性和稳态的复杂性。这种限制使得动物模型的广泛使用成为必要，然而，尽管动物模型具有相关性，但也带来了伦理问题和实际限制。该研究弥合了体外和体内模型之间的差距，实现了在离体环境中时空控制的肿瘤发生。通过整合精密加工、光遗传学和组织工程技术，研究人员开发了被称为“迷你结肠（mini-colon）”的微型结肠组织，这种组织可以在体外精细发生肿瘤。 该系统的显著特征之一是对致癌激活的空间和时间控制。利用四环素（doxycycline）敏感的蓝光调节的Cre系统，研究人员可以精确靶向结肠上皮的特定区域进行致癌重组。这种控制水平使他们能够以单细胞分辨率实时观察肿瘤的出现和演变，为癌症发生的动态过程提供了前所未有的见解。值得注意的是，mini-colon表现出丰富的瘤内和瘤间多样性，反映了在体内结直肠癌中观察到的关键病理生理特征。研究人员发现，新出现的肿瘤细胞的致瘤潜能和形态特征受到起始细胞生态位的影响，反映了癌症发展固有的环境依赖性可塑性。 通过单细胞转录组学分析和谱系追踪，该研究揭示了mini-colon内存在各种细胞类型，包括干细胞、增殖细胞和分化细胞，类似体内模型的细胞组成。此外，研究人员鉴定了以独特转录谱为特征的不同肿瘤亚型，仿佛在人类癌症中观察到的异质性。mini-colon系统的一个显著优点是其在筛选致瘤因子方面的多功能性。研究人员通过研究GPX2的作用证明了该系统的实用性（GPX2是一种与结直肠癌癌症恶性肿瘤有关的谷胱甘肽过氧化物酶）。他们发现，抑制GPX2下调了结肠细胞的干性，从而降低了致瘤潜力。此外，mini-colon还反映了对微生物群来源代谢产物和饮食模式的病理生理反应，通过这个模拟环境强调了微生物和饮食对肿瘤发生影响的潜力。 总的来说，这项研究为体外研究癌症结直肠癌的发生提供了一种突破性的方法，为动物模型提供了一个生理相关和伦理上有利的替代方案。mini-colon为剖析肿瘤发生的分子和细胞决定因素、筛选治疗靶点以及研究环境因素对癌症发展的影响提供了一个强大的平台。随着研究人员不断完善和扩展这一模型，它有望促进我们对癌症生物学的理解，并加快制定有效的治疗策略。
    341浏览量
    原文链接