2024年4月24日，洛桑联邦理工学院Matthias P. Lutolf、L. Francisco Lorenzo-Martín共同通讯在Nature发表题为Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo的文章。
在癌症研究领域，研究肿瘤发生的复杂过程及其复杂的细胞动力学的能力一直是一个重大的挑战。传统的体外模型虽然对某些应用有价值，但往往无法捕捉体内环境固有的组织结构、细胞多样性和稳态的复杂性。这种限制使得动物模型的广泛使用成为必要，然而，尽管动物模型具有相关性，但也带来了伦理问题和实际限制。该研究弥合了体外和体内模型之间的差距，实现了在离体环境中时空控制的肿瘤发生。通过整合精密加工、光遗传学和组织工程技术，研究人员开发了被称为“迷你结肠（mini-colon）”的微型结肠组织，这种组织可以在体外精细发生肿瘤。
该系统的显著特征之一是对致癌激活的空间和时间控制。利用四环素（doxycycline）敏感的蓝光调节的Cre系统，研究人员可以精确靶向结肠上皮的特定区域进行致癌重组。这种控制水平使他们能够以单细胞分辨率实时观察肿瘤的出现和演变，为癌症发生的动态过程提供了前所未有的见解。值得注意的是，mini-colon表现出丰富的瘤内和瘤间多样性，反映了在体内结直肠癌中观察到的关键病理生理特征。研究人员发现，新出现的肿瘤细胞的致瘤潜能和形态特征受到起始细胞生态位的影响，反映了癌症发展固有的环境依赖性可塑性。
通过单细胞转录组学分析和谱系追踪，该研究揭示了mini-colon内存在各种细胞类型，包括干细胞、增殖细胞和分化细胞，类似体内模型的细胞组成。此外，研究人员鉴定了以独特转录谱为特征的不同肿瘤亚型，仿佛在人类癌症中观察到的异质性。mini-colon系统的一个显著优点是其在筛选致瘤因子方面的多功能性。研究人员通过研究GPX2的作用证明了该系统的实用性（GPX2是一种与结直肠癌癌症恶性肿瘤有关的谷胱甘肽过氧化物酶）。他们发现，抑制GPX2下调了结肠细胞的干性，从而降低了致瘤潜力。此外，mini-colon还反映了对微生物群来源代谢产物和饮食模式的病理生理反应，通过这个模拟环境强调了微生物和饮食对肿瘤发生影响的潜力。
总的来说，这项研究为体外研究癌症结直肠癌的发生提供了一种突破性的方法，为动物模型提供了一个生理相关和伦理上有利的替代方案。mini-colon为剖析肿瘤发生的分子和细胞决定因素、筛选治疗靶点以及研究环境因素对癌症发展的影响提供了一个强大的平台。随着研究人员不断完善和扩展这一模型，它有望促进我们对癌症生物学的理解，并加快制定有效的治疗策略。
