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《Cell | 肠-肝轴调控肠道干细胞稳态》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-01-27

  • 2024年1月26日， 美国国立卫生研究院，国家癌症研究院吴船实验室在Cell在线发表题为 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness的研究论文。

    胃肠道通过与全身不同内脏器官的沟通协调，对维持全身正常生理机能方面发挥着关键作用。肠-肝轴被普遍认为有着重要的生理病理以及临床意义。通过胆道、门静脉和体循环相互调节，肠-肝轴为肠道和肝脏疾病的治疗提供了许多新的药物靶点。以往的研究表明，在感染或炎症期间，由于肠道屏障受损，肝脏通过感知微生物的表面抗原，代谢产物等来产生抗炎反应。然而，目前尚不清楚肠道和肝脏相互沟通的细胞和分子机制，以及继而如何控制健康和疾病期间的肠道稳态和组织修复。

    该研究通过肝切除术和蛋白质组学分析，揭示肝源性可溶性因子色素上皮衍生因子 (PEDF) 作为 Wnt 信号通路的抑制剂，限制肠道干细胞 (ISC) 的扩增。同时，PEDF 在肝脏中的丢失或抑制也会导致 ISC 扩增。研究人员发现 PEDF 通过竞争 Wnt 配体和抑制 Wnt/β-catenin信号通路来限制 ISC 增殖。此外，即使处于正常生理静息状态，PEDF 在血液循环中也持续存在，表明了ISC 在组织稳态下对PEDF 的生理需求，从而消除潜在的ISC过度增殖而导致的肠道肿瘤的风险。这些结果都证明了肠-肝轴在维持肠道正常生理中起到的关键作用。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424000035
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    • 编译者：朱晓琳
    • 发布时间：2024-12-02
    •   人类细胞图谱（HCA）旨在绘制人体细胞（生命基本单元）的全面参考图谱——作为理解人体健康和诊断、监测、治疗疾病的基础。近日，HCA联盟在自然系列（Nature Portfolio）和Genome Biology发表了一系列论文，展示了多个图谱的早期草图以及分析工具。（见参考链接）   在《Nature》2024年11月20日发布的论文《Single-cell integration reveals metaplasia in inflammatory gut diseases》中，Amanda Oliver和同事绘制的胃肠道图谱揭示了克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病的相关细胞改变。   胃肠道是一个多器官系统，对于有效吸收营养和屏障免疫至关重要。基因组学的进步和胃肠道疾病的激增，推动了对构成健康和疾病中胃肠道组织的细胞进行分类的努力。作者系统整合了 25 个单细胞 RNA 测序数据集，涵盖发育中和成年期的整个健康胃肠道。文章使用新开发的自动化质量控制方法 （scAutoQC） 统一处理了来自 189 个健康对照的 385 个样品，从而产生了具有大约 110 万个细胞和 136 个细粒细胞状态的健康参考图谱。文章将涵盖胃肠道癌症、乳糜泻、溃疡性结肠炎和克罗恩病的 12 个胃肠道疾病数据集锚定在此参考中。利用这 160 万个细胞资源 （gutcellatlas.org），本文发现了肠道炎症性疾病中起源于干细胞的上皮细胞化生，与幽门和 Brunner 腺中的细胞具有转录相似性。虽然以前与黏膜愈合有关，现在通过募集包括 T 细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞，将幽门腺化生细胞与炎症联系起来。总体而言，本文描述了炎症诱导的干细胞变化，这些变化会改变粘膜组织结构并促进进一步的炎症，这一概念适用于其他组织和疾病。 图|a，图谱的示意图概述，表示健康参考作为核心，并通过迁移学习映射其他疾病数据集。GI，胃肠道;QC，质量控制。面板 a 中的示意图是使用 BioRender（https://biorender.com） 创建的。b，scAutoQC 概述，一种用于去除低质量细胞的自动化、无监督质量控制方法。UMAP，均匀流形近似和投影。c，每项研究的细胞和供体数量概述，按年龄和胃肠道区域（y 轴）细分。圆点大小表示供体的数量，颜色表示细胞的数量。y 轴的颜色表示宽层器官（口腔粘膜、唾液腺、食道、胃、小肠、大肠和肠系膜淋巴结 （MLN））。
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  • 《Cell：生酮饮食有益新证据！酮体产生增强肠道干细胞的再生能力 》
    • 来源专题：广东省干细胞与组织工程技术路线图信息服务平台
    • 编译者：mall
    • 发布时间：2019-08-29
    • 2019年8月28日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员发现了生酮饮食或高脂肪饮食的意外效果：高水平的酮体（ketone body），即脂肪分解产生的分子，有助于肠道维持大量的成体干细胞，这是对于保持肠道内壁健康至关重要。他们还发现即便在没有摄入高脂肪饮食的情形下，肠道干细胞会也产生异常高水平的酮体。这些酮体激活了一种众所周知的称为Notch的信号通路，该通路之前已被证实有助于调节干细胞分化。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet”。 图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.048。 论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员、生物学副教授Omer Yilmaz说，“酮体是代谢物如何指导肠道干细胞命运的首批例子之一。这些酮体通常被认为在营养压力期间在能量维持中起关键作用，它们通过激活Notch通路来增强干细胞功能。不同营养状态或饮食中酮体水平的变化使得干细胞能够适应不同的生理学条件。” 在这项针对小鼠的研究中，这些研究人员发现，与摄入正常饮食的小鼠体内的肠道干细胞相比，生酮饮食增强肠道干细胞的再生能力，使得它们能够更好地从肠道内壁的损伤中恢复过来。 一种意料之外的作用 成体干细胞可以分化成许多不同的细胞类型，存在于整个身体的多种组织中。这些干细胞在肠道中特别重要，这是因为肠道内壁每隔几天就会更换一次。Yilmaz实验室此前已证实禁食可以增强年老小鼠的干细胞功能，而且高脂肪饮食可以刺激肠道干细胞的快速生长。 在这项研究中，Yilmaz及其团队想要研究代谢在肠道干细胞功能中的潜在作用。通过分析基因表达数据，论文第一作者、Yilmaz实验室成员Chia-Wei Cheng发现参与酮体产生的几种酶在肠道干细胞中要比在其他类型的细胞中更丰富。 当摄入高脂肪饮食时，细胞利用这些酶将脂肪分解成酮体，在没有碳水化合物的情况下，身体可以将这些酮体用作燃料。然而，鉴于这些酶在肠道干细胞中如此活跃，即使在摄入正常饮食的情形下，这些干细胞也会产生异常高水平的酮体。 这些研究人员吃惊地发现这些酮体激活Notch信号通路，已知这种信号通道在调节干细胞功能（比如再生受损组织）中起着至关重要的作用。 Cheng说，“肠道干细胞可以自我产生酮体，并通过微调一种控制细胞谱系和命运的内在发育途径来维持它们自身的干性（stemness）。” 在小鼠中，这些研究人员发现生酮饮食可以增强这种效果，而摄入这种饮食的小鼠能够更好地再生新的肠道组织。当他们给小鼠喂食高糖饮食时，他们观察到了相反的效果：酮体产生和干细胞功能都下降了。 干细胞功能 这项研究有助于回答Yilmaz在证实禁食和高脂肪饮食均可增强肠道干细胞功能的之前研究中提出的一些问题。这些新发现表明任何限制碳水化合物摄入的饮食都可刺激酮体产生，从而有助于促进干细胞增殖。 Yilmaz说，“在食物被剥夺期间，酮体在肠道中大量产生并且在保存和增强肠道干细胞活性的过程中发挥着重要作用。当食物不易获得时，肠道可能需要保存干细胞功能，以便当营养物充足时，你会有一群非常活跃的肠道干细胞，这些干细胞能够继续在肠道中定植。” Yilmaz说，这些研究结果表明，生酮饮食可以促进肠道内的酮体产生，这可能有助于修复肠道内壁遭受的损伤。肠道损伤可能发生在接受放疗或化疗的癌症患者身上。 这些研究人员如今计划研究其他类型组织中的成体干细胞是否使用酮体来调节它们的功能。另一个关键问题是酮体诱导的干细胞活性是否与癌症产生有关，这是因为有证据表明肠道和其他组织中的某些肿瘤来自干细胞。 Yilmaz说，“如果一种干预措施促进干细胞---一群作为某些肿瘤起源的细胞---增殖，那么这样的干预是否可能会增加癌症风险？这是我们想要了解的。这些酮体在肿瘤形成的早期阶段发挥了什么作用？通过饮食或小分子过多地驱动这种通路是否会影响癌症产生？我们仍然不知道这些问题的答案。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1.Chia-Wei Cheng et al. Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.048. 2.Study links certain metabolites to stem cell function in the intestine http://news.mit.edu/2019/ketones-stem-cell-intestine-0822
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