2024年7月10日， 上海市第六人民医院和上海交通大学医学院等机构的研究人员在Nature发表题为Glutamate acts on acid-sensing ion channels to worsen ischaemic brain injury的文章。
传统上，谷氨酸被认为是激活中风中 NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）依赖性细胞死亡通路的第一信使，但使用 NMDAR 拮抗剂进行的临床试验未获成功，这与其他机制的参与有关。
该研究发现谷氨酸及其结构类似物（包括 NMDAR 拮抗剂 L-AP5（又称 APV））能强效增强酸感应离子通道（ASIC）介导的电流，而这种电流与酸中毒诱导的中风神经毒性有关。谷氨酸会增加 ASIC 对质子的亲和力及其开放概率，从而加剧体外和体内模型中缺血性神经毒性。定点突变、结构建模和功能测试揭示了 ASIC1a 细胞外结构域中真正的谷氨酸结合腔。通过计算药物筛选发现了一种小分子 LK-2，它能与该空腔结合，并取消谷氨酸对 ASIC 电流的依赖性增效，但不影响 NMDARs。在缺血性中风小鼠模型中，LK-2 可缩小梗死体积并改善感觉运动的恢复，这与 Asic1a 基因敲除或其他阳离子通道基因敲除小鼠的情况相似。
该研究得出的结论是，谷氨酸作为 ASIC 的正异构调节剂，可加剧神经毒性，而优先靶向 ASIC 上的谷氨酸结合位点而非 NMDAR 上的结合位点，可能是开发中风治疗药物的策略，因为 NMDAR 拮抗剂不会产生精神副作用。
