《在缺血性中风中,HMGB1是免疫机制的一个关键介质》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2015-12-02
  • 脑卒中在世界范围内是发病率和死亡率的主要原因。炎症级联反应对缺血性卒中后的结果和预后有重大影响。高迁移率族蛋白1(HMGB1)已进入实验和临床中风研究的焦点,因为它是由坏死的脑组织释放及鉴别氧化还原形式吸引和激活缺血性脑损伤的免疫细胞。 HMGB1是炎性级联的有效诱导,由此,神经学结果次级恶化。最新进展表明,HMGB1在无菌炎症的作用是公认的。新出现的证据表明,实验性脑缺血后,HMGB1调制神经炎症,它可能是一个有用中风患者的预后生物标志物。HMGB1立即从坏死细胞释放的缺血性核心和激活的早期炎症反应。此外,脑释放的HMGB1可以氧化还原修改的循环和活化外周免疫细胞。 HMGB1浓度与疾病的严重程度和预后脑损伤后。这是第一次审查描绘HMGB1在启动和继发性免疫改建延续实验和临床中风后的关键作用。HMGB1依赖的信号通路都在边缘,有可能成为实验性卒中研究的一个中心。当前和今后的项目在这一领域将铺平道路靶向卒中后炎症中心,以提高中风的恢复和远期预后。

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  • 《新冠病毒逃避免疫系统关键机制揭示》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2021-12-13
    • 据近日发表在《自然·通讯》杂志上的论文,美国得克萨斯农工大学健康科学中心和日本北海道大学的研究人员最近发现了一种关键机制,可以解释新冠病毒如何逃避免疫系统并在人体内复制。   “我们发现,新冠病毒携带了一种抑制基因,它可以抑制免疫系统中的一种人类基因,而这种基因对摧毁受感染的细胞至关重要。”该论文的主要作者小林浩一教授说。   免疫系统是一个由细胞和蛋白质组成的复杂网络,旨在抵御感染和疾病,特别是像新冠病毒这种导致人体出现许多问题的病毒。但事实上,免疫系统不是万无一失的,仍有许多人面临感染病毒的风险。科学家对新冠病毒如何逃避免疫系统的潜在机制一直知之甚少。   一般来说,人类免疫系统中的细胞能够通过摧毁受感染的细胞来控制病毒感染,从而使病毒无法复制。小林浩一的研究团队2012年发表于《自然评论免疫学》上的发现表明,执行该过程的一种主力基因被称为NLRC5,它调节主要组织相容性复合体(MHC)I类基因。而MHC-I类分子的表达对于针对病原体的免疫反应的启动和调节至关重要。   小林浩一说:“在感染病毒期间,NLRC5基因的数量和活性都会增加,为的是提高我们清除病毒的能力。”   新研究发现,新冠病毒之所以能够如此容易地复制,是因为该病毒携带了一种名为ORF6的抑制基因,该基因可以抑制NLRC5的功能,从而也抑制了MHC-I类分子途径。   此次发现揭示了新冠病毒如何在人体内复制的机制,有望促进开发防止病毒逃避免疫系统并在体内复制的新疗法。研究人员表示,希望这一新发现能让我们开发出一种可以阻断ORF6基因的新药,这样我们的免疫系统就能永久“击退”新冠病毒。
  • 《新洞察!MERS冠状病毒使用一种不寻常的结合机制并阻断先天免疫》

    • 来源专题:国家病毒资源库信息情报服务平台
    • 编译者:mall
    • 发布时间:2023-06-20
    • 中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)是一种单链正义RNA病毒,与严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV-1)和SARS-CoV-2等其他重要的人类感染冠状病毒密切相关。MERSCoV是一种高致病性人畜共患病病原体,属于贝塔冠状病毒亚属。 MERS冠状病毒已经显示出快速传播到新地理区域的能力,导致2015年在韩国爆发了一次重大疫情。尽管到目前为止,MERS-CoV被证明比SARS-CoV-2在人与人之间传播更少,但它的病死率明显更高,因此仍然是一个令人担忧的潜在大流行威胁。 因此,改善对MERS-CoV-宿主相互作用的理解,从而导致严重的病理结果,仍然是了解该病和开发新的治疗策略的关键先决条件。   近日,查尔斯·斯图尔特大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“MERS-CoV ORF4b employs an unusual binding mechanism to target IMPα and block innate immunity”的文章,该研究结果提供了详细的结构基础,解释了病毒如何以IMPα核输入接头为靶点来损害免疫,并说明了ORF4b的小突变如何改变IMPα结合机制。 在本研究中,研究者首先报告了ORF4b与两个不同的IMPα家族成员结合的高分辨结构。每个都表现出高度相似的结合机制,在两种情况下,都缺乏结合在其P2位点的原型Lys。NLS区域内的突变极大地改变了结合机制,这恢复到典型的P2Lys结合机制。 突变研究证实,新的结合机制对于其核输入、IMPα相互作用和抑制天然免疫信号通路是重要的。同时,研究者测定了NF-κB组分p50与IMPα2和α3结合的核结合域的结构,表明p50与ORF4b结合部位重叠,表明这是抑制的基础。   在本研究中,研究者为MERS冠状病毒ORF4b与其天然免疫抑制靶点--核进口适配器IMPα之间的相互作用提供了详细的结构基础。作者发现ORF4b通过一种新颖且非常不寻常的方式与IMPα上的主要和次要NLS结合位点结合,这种方式在两个IMPα家族成员中都是保守的。 通过结构导向的突变分析,我们表明该界面对于MERS ORF4b介导的天然免疫信号的抑制是重要的。对NF-κB组分p50与IMPα2和IMPα3结合的结构分析表明,该宿主转录因子组分的结合位点与其竞争性ORF4b抑制物之间存在直接重叠。 最后,研究者观察到,尽管在这些NLS区域中含有保守的元件,但仅从序列上不能预测IMPα与相关病毒ORF4b的确切相互作用方式,包括HKU5在内的MERS冠状病毒相关的MerbecoV存在不同的IMPα结合机制。(生物谷 Bioon.com) 参考文献 Thilini S. Munasinghe et al. MERS-CoV ORF4b employs an unusual binding mechanism to target IMPα and block innate immunity. Nat Commun. 2022 Mar 25;13(1):1604. doi: 10.1038/s41467-022-28851-2.