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《cAMP反应元件结合蛋白在人参皂苷Rg1介导的抑制钠/葡萄糖协同转运蛋白-1基因表达中发挥核心作用》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 李永洁1
  • 发布时间：2015-11-06

  • 钠/葡萄糖共转运体1（SGLT1）负责肠上皮细胞的葡萄糖摄取。已有研究显示，糖尿病个体的肠SGLT1水平增加，这与糖尿病的发病机制呈正相关关系。靶向治疗的发展可能减少肠道SGLT1表达水平，因此此项环节非常重要的。在这项研究中发现，人参皂苷Rg1有效地通过抑制SGLT1基因表达从而减少肠道对葡萄糖的摄取。该SGLT1启动子的瞬时转染分析显示人参皂苷Rg1介导SGLT1基因表达与基本cAMP反应元件（CRE）相关。染色质免疫沉淀测定和有针对性的CRE结合蛋白（CREB）沉默表明皂苷Rg1降低了启动子失活的染色质状态关联CREB和CREB结合蛋白的结合。此外，进一步的研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）信号通路也在人参皂苷Rg1介导的抑制效果中起重要作用;总之，我们的研究证明了人参皂苷Rg1介导的抑制钠/葡萄糖协同转运蛋白-1基因表达涉及EGFR-CREB信号通路，这为在降糖和降糖治疗提供一个潜在的治疗方法。

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  • 《抑制Sec61介导的蛋白质转运》
    • 来源专题：生物医药
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2023-05-29
    • Sec61是内质网(ER)膜中高度保守的跨膜通道复合物，是大多数分泌蛋白和膜蛋白的生物发生所必需的，促进新生多肽的转运或膜整合。 现有的Sec61小分子抑制剂已显示出潜在的抗癌、抗病毒和免疫抑制活性，但大多数表现出毒性、有限的功效和较差的选择性。发表在《 Nature Chemical Biology》上的两篇论文提供了对Sec61-抑制剂相互作用和潜在服务蛋白选择性机制的新见解，这可能有助于新型sec61抑制剂的设计。 Sec61复合物是一个异源三聚体蛋白通道，具有一个由栓塞样ER内腔结构域的运动门控的中心孔环和一个第二侧门。该通道通过共翻译(通过对接翻译核糖体)或翻译后(通过与完全合成的多肽结合)来转运多肽。Sec61客户端的一个关键特征是N端疏水信号肽的存在。为了插入病人的信号序列，需要同时打开腔门和侧门。 几种天然和合成的小分子结合Sec61并抑制蛋白质移位，其中一些以客户特异性的方式结合，但涉及的分子机制尚不清楚。为了探索这一点，Itskanov等人对一组结构不同的小分子结合的人类Sec61进行了高分辨率低温电子显微镜(cryo-EM)分析，这些小分子是天然存在的广谱抑制剂cotransin、decatransin、apratoxin、ipomoeassin和myco内酯(由某些真菌、细菌和植物物种产生)，以及两种合成的客户特异性化合物cyclotriazadisulfonamide和eeyarestatin。 尽管它们的结构不同，所有七种抑制剂都与通道中的同一个位点结合:在部分开放的侧门处形成一个口袋，大约穿过膜的一半，这在很大程度上与客户的信号序列对接的位置一致。由于侧门采用不同程度的开口，结合袋的整体结构根据结合抑制剂而变化。所有抑制剂也直接接触处于闭合位置的管腔栓塞，这将阻止客户肽的插入。 这些结构也提示了为什么某些分子表现出客户特异性转移抑制。例如，在共转运蛋白结合结构中，侧门采用相对更开放的构象，这可能允许信号肽和侧门之间的某些疏水相互作用，进一步撬开它以促进抑制剂释放。 共转运蛋白有效阻断促炎细胞因子的分泌。在第二篇论文中，Rehan等人研究了他们新的共转运蛋白变体(名为KZR-8445的环状缩肽)的作用，该变体具有改善的物理化学性质和药代动力学。 在原代小鼠脾细胞和人外周血单核细胞中，KZR-8445有效抑制促炎细胞因子(IL-2、TNFα和GM-CSF)的分泌。在类风湿性关节炎的小鼠模型中，在疾病发作时每周给药三次的KZR-8445以剂量依赖的方式阻断了疾病进展，并改善了临床关节炎症状，没有毒性迹象。 Cryo-EM结构分析表明，像其他Sec61抑制剂一样，KZR-8445以开放构型与Sec61侧门结合，直接接触腔塞，从而堵塞通道孔。与新生信号肽相似，KZR-8445破坏了稳定通道闭合构型的螺旋间侧门相互作用。 将KZR-8445结合结构与包含结合Sec61的新生信号肽的结构叠加，提供了对介导客户选择性的机制的深入了解:某些信号肽停靠在KZR-8445结合位点附近，而其他信号肽停靠在与KZR-8445广泛重叠的侧门位点，并直接竞争结合。作者提出，KZR-8445在Sec61通道中捕获某些敏感的信号肽，而在侧门螺旋之间插入KZR-8445抗性信号肽可能导致抑制剂解离和管腔栓塞开放。 抑制Sec61具有广泛的治疗潜力。总之，这些新的发现可能为选择性Sec61靶向治疗的设计提供信息。
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  • 《NHE3阻断剂通过抑制SGLT1介导的小肠葡萄糖吸收来改善2型糖尿病》
    • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者：李永洁2
    • 发布时间：2017-11-23
    • Na + / H +交换剂3（NHE3）是局限于小肠刷状缘膜（BBM）的交换剂。在此，我们揭示了NHE3在SGLT1介导的小肠BBM葡萄糖吸收和2型糖尿病（T2DM）中的功能性意义中的作用。NHE3表达在db / db小鼠空肠BBM和高葡萄糖处理的Caco2细胞中上调。 NHE3阻断通过血清/糖皮质激素调节的激酶1（SGK1）损害人空肠，m + / db和db / db小鼠空肠和Caco2细胞中SGLT1介导的葡萄糖吸收。 NHE3敲低抑制SGLT1介导的葡萄糖摄取，并降低SGK1和SGLT1的mRNA和蛋白质水平，相反，NHE3过表达增强。慢性S3226治疗减少了餐后葡萄糖水平并改善了db / db小鼠中的葡萄糖耐受不良反应。NHE3在调节小肠BBM葡萄糖吸收中是必需的。我们的研究结果提供了未来可能的临床应用NHE3通过减少肠道葡萄糖摄取和对抗餐后高血糖治疗2型糖尿病的基本原理。
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