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《NHE3阻断剂通过抑制SGLT1介导的小肠葡萄糖吸收来改善2型糖尿病》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2017-11-23

  • Na + / H +交换剂3（NHE3）是局限于小肠刷状缘膜（BBM）的交换剂。在此，我们揭示了NHE3在SGLT1介导的小肠BBM葡萄糖吸收和2型糖尿病（T2DM）中的功能性意义中的作用。NHE3表达在db / db小鼠空肠BBM和高葡萄糖处理的Caco2细胞中上调。 NHE3阻断通过血清/糖皮质激素调节的激酶1（SGK1）损害人空肠，m + / db和db / db小鼠空肠和Caco2细胞中SGLT1介导的葡萄糖吸收。 NHE3敲低抑制SGLT1介导的葡萄糖摄取，并降低SGK1和SGLT1的mRNA和蛋白质水平，相反，NHE3过表达增强。慢性S3226治疗减少了餐后葡萄糖水平并改善了db / db小鼠中的葡萄糖耐受不良反应。NHE3在调节小肠BBM葡萄糖吸收中是必需的。我们的研究结果提供了未来可能的临床应用NHE3通过减少肠道葡萄糖摄取和对抗餐后高血糖治疗2型糖尿病的基本原理。

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    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2018-04-20
    • 由于注射胰岛素以外的治疗选择相对缺乏，1型糖尿病是一种难治的疾病。然而，后者可诱发低血糖，这与增加心血管风险有关。葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类新的口服抗高血糖药物，不会增加低血糖风险，并且是美国食品和药物管理局（FDA）批准用于2型糖尿病的药物。除胰岛素外，SGLT2抑制剂也可能对1型糖尿病患者有益，尽管它们尚未被批准用于该适应症。通过阻断肾脏早期近端小管中的SGLT2，这些药物降低了高血糖时的肾脏葡萄糖滞留，从而改善了1型和2型糖尿病专利中的血糖控制。他们的低血糖风险低是由于下游晚期近端小管中另一种葡萄糖转运蛋白SGLT1的补偿性重吸收能力和身体的代谢反调节，其在SGLT2抑制过程中保持完整。当胰岛素剂量降低太多时，SGLT2抑制剂可增强酮合成，使糖尿病酮症酸中毒风险增加，特别是在1型糖尿病患者中。 SGLT2抑制剂可改善2型糖尿病患者的肾脏和心血管预后。其机制可能包括降低肾小球超滤，血压，容量超负荷和体重，以及降低血糖而不增加低血糖风险。在1型糖尿病患者中诱导相同的机械效应。 SGLT2抑制剂在1型糖尿病患者中需要更多研究，包括肾脏和心血管临床结果试验，以充分评估其在这一特定人群中的治疗潜力。
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  • 《SGLT2抑制剂预防2型糖尿病患者肾衰竭》
    • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者：李永洁2
    • 发布时间：2019-11-01
    • 背景 钠-葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂对肾功能衰竭的影响，特别是需要透析或移植或因肾脏疾病而死亡的影响尚不确定。此外，以往的研究未能有力地评估不同水平的肾小球滤过率(eGFR)和蛋白尿对肾脏预后影响的异质性。我们的目的是做一个系统的回顾和荟萃分析，以评估SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者主要肾脏预后的影响，并确定不同试验和不同水平eGFR和蛋白尿的效果的一致性。 方法 我们对SGLT2抑制剂的随机、对照、心血管或肾脏结果试验进行了系统回顾和荟萃分析，这些试验报告了SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者主要肾脏结果的影响。从数据库建立到2019年6月14日，我们搜索了MEDLINE和Embase，以确定合格的试验。主要结果是透析、移植或死于肾病。我们使用随机效应模型获得了总相对风险(RRs)的95% ci和随机效应的荟萃回归，以探讨基线eGFR、蛋白尿、肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂等亚组的影响。这篇评论是在PROSPERO (CRD42019131774)上注册的。 发现 从2085年的记录中，有四项研究符合我们的纳入标准，评估了三种SGLT2抑制剂:empagliflozin (EMPA-REG结果)、canagliflozin (CANVAS程序和CREDENCE)和dapagliflozin (declaretimi 58)。共有38723名参与者，其中252人需要透析或移植，或死于肾病，335人发展为终末期肾病，943人有急性肾损伤。SGLT2抑制剂显著降低了因肾脏疾病导致的透析、移植或死亡的风险(RR 0·67,95% CI 0·52-0·86,p=0·0019)，这一效应在各研究中一致(I2=0%， p异质性=0·53)。SGLT2抑制剂还可减少终末期肾病(0·65,0·53-0·81,p<0·0001)和急性肾损伤(0·75,0·66-0·85,p<0·0001)，各研究的疗效一致。虽然我们发现了一些证据表明SGLT2抑制剂的比例效应可能随着肾功能下降而减弱(ptrend=0·073)，但有明确的、单独的证据表明所有eGFR亚组都有益处，包括eGFR基线为每1·73 m2 30-45 mL/min的参与者(RR 0·70,95% CI 0·54-0·91,p=0·0080)。无论基线蛋白尿(ptrend=0·66)和RAS阻滞(p异质性=0·31)，雷诺保护在所有研究中也一致。 解释 SGLT2抑制剂可降低2型糖尿病患者因肾病透析、移植或死亡的风险，并对急性肾损伤提供保护。这些数据为使用SGLT2抑制剂预防2型糖尿病患者的主要肾脏结局提供了实质性证据。
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