Sec61是内质网(ER)膜中高度保守的跨膜通道复合物，是大多数分泌蛋白和膜蛋白的生物发生所必需的，促进新生多肽的转运或膜整合。
现有的Sec61小分子抑制剂已显示出潜在的抗癌、抗病毒和免疫抑制活性，但大多数表现出毒性、有限的功效和较差的选择性。发表在《 Nature Chemical Biology》上的两篇论文提供了对Sec61-抑制剂相互作用和潜在服务蛋白选择性机制的新见解，这可能有助于新型sec61抑制剂的设计。
Sec61复合物是一个异源三聚体蛋白通道，具有一个由栓塞样ER内腔结构域的运动门控的中心孔环和一个第二侧门。该通道通过共翻译(通过对接翻译核糖体)或翻译后(通过与完全合成的多肽结合)来转运多肽。Sec61客户端的一个关键特征是N端疏水信号肽的存在。为了插入病人的信号序列，需要同时打开腔门和侧门。
几种天然和合成的小分子结合Sec61并抑制蛋白质移位，其中一些以客户特异性的方式结合，但涉及的分子机制尚不清楚。为了探索这一点，Itskanov等人对一组结构不同的小分子结合的人类Sec61进行了高分辨率低温电子显微镜(cryo-EM)分析，这些小分子是天然存在的广谱抑制剂cotransin、decatransin、apratoxin、ipomoeassin和myco内酯(由某些真菌、细菌和植物物种产生)，以及两种合成的客户特异性化合物cyclotriazadisulfonamide和eeyarestatin。
尽管它们的结构不同，所有七种抑制剂都与通道中的同一个位点结合:在部分开放的侧门处形成一个口袋，大约穿过膜的一半，这在很大程度上与客户的信号序列对接的位置一致。由于侧门采用不同程度的开口，结合袋的整体结构根据结合抑制剂而变化。所有抑制剂也直接接触处于闭合位置的管腔栓塞，这将阻止客户肽的插入。
这些结构也提示了为什么某些分子表现出客户特异性转移抑制。例如，在共转运蛋白结合结构中，侧门采用相对更开放的构象，这可能允许信号肽和侧门之间的某些疏水相互作用，进一步撬开它以促进抑制剂释放。
共转运蛋白有效阻断促炎细胞因子的分泌。在第二篇论文中，Rehan等人研究了他们新的共转运蛋白变体(名为KZR-8445的环状缩肽)的作用，该变体具有改善的物理化学性质和药代动力学。
在原代小鼠脾细胞和人外周血单核细胞中，KZR-8445有效抑制促炎细胞因子(IL-2、TNFα和GM-CSF)的分泌。在类风湿性关节炎的小鼠模型中，在疾病发作时每周给药三次的KZR-8445以剂量依赖的方式阻断了疾病进展，并改善了临床关节炎症状，没有毒性迹象。
Cryo-EM结构分析表明，像其他Sec61抑制剂一样，KZR-8445以开放构型与Sec61侧门结合，直接接触腔塞，从而堵塞通道孔。与新生信号肽相似，KZR-8445破坏了稳定通道闭合构型的螺旋间侧门相互作用。
将KZR-8445结合结构与包含结合Sec61的新生信号肽的结构叠加，提供了对介导客户选择性的机制的深入了解:某些信号肽停靠在KZR-8445结合位点附近，而其他信号肽停靠在与KZR-8445广泛重叠的侧门位点，并直接竞争结合。作者提出，KZR-8445在Sec61通道中捕获某些敏感的信号肽，而在侧门螺旋之间插入KZR-8445抗性信号肽可能导致抑制剂解离和管腔栓塞开放。
抑制Sec61具有广泛的治疗潜力。总之，这些新的发现可能为选择性Sec61靶向治疗的设计提供信息。
