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《山大科研团队利用潜在扩散模型生成新型高效抗菌肽》

  • 来源专题：先进材料
  • 编译者： 李丹
  • 发布时间：2025-02-17

  • 转自全球技术地图

    据ScienceAI公众号2月12日消息，山东大学药学院研究团队将潜在扩散模型与分子动力学模拟结合，开发出新型抗菌肽设计式新范式。实验显示，生成的肽序列相似度低至0.5686，其中AMP-29对耐药性白色念珠菌具有显著疗效。该方法有效解决了现有AI生成模型在抗菌肽设计中面临的序列多样性不足和抗真菌肽研究空白的瓶颈，为应对抗生素耐药性问题提供了新思路。相关科研成果发表于Science Advances期刊

  • 原文来源：https://mp.weixin.qq.com/s/A4lPrso4luIlZ0LAWEqQJQ
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  • 《阻击超级细菌 我科学家从抗菌肽找到思路》
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    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-01-10
    • 滞留菌也有显著的清除作用，其综合抗菌效果明显优于妥布霉素、左氧氟沙星、卡那霉素及头孢替坦等传统抗生素。ZY4长期使用不易产生耐药性，亚抑菌浓度的ZY4与鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌持续作用60代后，ZY4对这两类菌的抑菌作用未见明显改变。 　　值得注意的是，在小鼠败血症感染模型中，ZY4降低了对绿脓杆菌肺部感染的敏感性，也抑制了绿脓杆菌和鲍曼假单胞菌在靶器官的传播。这些发现表明，ZY4是抗多药物耐药细菌感染的理想候选药物分子。 　　ZY4抗菌肽源于自然超于自然 　　为提升对超级细菌的“作战”能力，科学家们一方面通过研发新型抗生素或抗菌分子，另一方面也改造传统的抗生素，使其活性得到提升或通过不同靶点发挥抗菌活性。遗憾的是，目前仅有少数几个新型抗生素处于临床开发阶段。与传统的抗生素不同，抗菌肽是一类由氨基酸组成的多肽类小分子，具有杀菌快速且很难导致微生物耐药等特性，是良好的抗菌候选药物分子。 　　“我们团队长期从事抗菌肽研究。截至目前，我们通过分离纯化结合基因鉴定及转录组分析等手段，鉴定识别了1000多个来自两栖类、爬行类及昆虫等动物体内的抗菌肽。”张治业告诉记者，近期，他们在天然抗菌肽的基础上，根据课题组多年的研究经验，并结合部分文献的报道，通过氨基酸的替换、结构修饰等手段，设计改造获得了ZY4。 　　张治业认为，改造抗菌肽的关键问题，是保持其已有的抗菌活性，并最大程度地减小毒性，增强稳定性，同时通过缩短肽链长度以实现成本最低化；而难点与创新点则在于如何提升抗菌肽的活性和增加特异性，这一方面来自于天然抗菌肽本身的特性，另一方面取决于不同细菌本身的性质，如革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在细胞壁和细胞膜差别巨大，就可以根据这一特点，针对不同类型的细菌，通过设计改造来优化抗菌肽。 　　“用类似的方法并结合我们的经验，我们也希望开发出针对其他超级细菌的抗菌肽。”张治业表示，但ZY4作为候选药物分子，走向临床应用还有很长的路要走，还需要提供详细的药理、药效、毒理研究、药代动力学及药学研究等用于临床批文的申报；即使拿到了药物临床批文，也须经过Ⅰ期到Ⅲ期临床研究的考验。“我们的这项研究，其重要意义主要在于为应对当前越来越严重的耐药性鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的传播及感染问题提供了良好的候选药物分子，也为设计改造抗菌肽提供了思路和参考方法。”
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  • 《【科研成果】进化所海洋生物被膜实验室在海洋抗菌肽资源发掘方面取得新进展》
    • 来源专题：深海资源开发
    • 编译者：徐冰烨
    • 发布时间：2024-11-07
    • 近日，进化所张伟鹏教授和海洋生命学院丁维副教授在iMeta杂志发表题为“Bioprospecting of culturable marine biofilm bacteria for novel antimicrobial peptides”（从可培养的海洋生物被膜细菌中发掘新型抗菌肽）的研究论文，通过使用新的方法对海洋生物被膜抗菌肽产生潜力进行了勘探，扩展了抗菌肽化合物的范围，为抗菌药源分子的研发提供了新视角。 抗生素耐药性已经成为一个重大的公共卫生威胁，寻找新型抗菌药物是抵御耐药细菌的一种重要方式，其中抗菌肽作为新型抗生素的一种潜在药物，受到广泛关注。抗菌肽是动物、植物和微生物产生的两亲性小分子多肽，具有广谱抗菌效果。在海洋环境中，生物被膜是附着在任何浸没基质上的微生物群落，如人造基质、石头表面、微塑料或动物内脏，生物被膜细菌因其独特的生态位和代谢特征，具有发现新型抗菌肽的巨大潜力。本研究聚焦于从可培养的海洋生物被膜细菌中发掘新型抗菌肽。 本研究从海洋生物被膜中进行了细菌菌株分离并对它们的基因组进行测序，构建了一个可培养的海洋生物被膜细菌库，包括713个菌株及其接近完整的基因组，为挖掘抗菌肽奠定了基础。随后，使用核糖体分析（Ribo-seq）与深度学习模型相结合的新方法预测抗菌肽，Ribo-seq分析的引入增强了序列过滤过程，使得在抗菌肽预测之前能够更准确地识别小开放阅读框（sORFs）。然后构建了一个由卷积神经网络、双向长短期记忆层和注意力层组成的深度学习模型，在80,430个表达的sORFs中鉴定出341个为候选抗菌肽，其中多数与公共数据库中的抗菌肽相似性低于40%，表明深度学习模型捕获了海洋抗菌肽的内涵特征。化学合成的60个候选抗菌肽中90%（54个）展示出抗菌活性，对多种人类耐药病原菌有强抑制作用。对其中12个强效抗菌肽进行的细胞毒性和溶血性测试显示了较低的毒性。最后，通过AlphaFold2预测和圆二色谱法探究抗菌肽结构，扫描电子显微镜和共聚焦激光扫描显微镜观测抗菌肽的作用靶点，揭示4种强效候选抗菌肽靶向金黄色葡萄球菌的细胞膜的杀菌机制。
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