《Nature | 揭示氯胺酮长效抗抑郁的神经机制》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-10-19
  • 2023年10月18日,浙江大学胡海岚教授团队在Nature杂志上发表题为 Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb 的研究论文。该研究工作在前期快速抗抑郁作用机制的基础之上,进一步回答了氯胺酮长时程抗抑郁的作用机制。这一研究成果完善了团队先前提出的以外侧缰核为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制,形成了更为全面完整的理论体系,为优化氯胺酮的临床用药策略,开发新型用药方案提供了理论指导。

    这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征,不但为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导,也将对新型抗抑郁药物的改造提供方向和依据。

    本文内容转载自“BioArt”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/NSXC77LGYQLwm-HbEuZslQ

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06624-1
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  • 《Nature: 中国科学家揭示抑郁症靶点5-羟色胺受体的结构基础》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2021-03-25
    •  5-羟色胺是一种重要的神经递质,它在大脑中发挥作用,赋予我们感受快乐和幸福的能力,因此也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能,包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性,该系统的失调可能会引起多种精神类疾病,如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。5-羟色胺的生理功能是由十几种5-羟色胺受体介导的,明确它们的分子结构和功能机制,会为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。   北京时间2021年3月25日凌晨,中国科学院上海药物研究所徐华强和蒋轶团队,联合浙江大学张岩团队以及国内外多个研究组,在《自然》杂志上发表了最新研究成果,在国际上首次报导了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构,揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能,以及抗抑郁症药物阿立哌唑(Aripiprazole)的分子调节机制。   过去科学家们对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少,使得新型靶向药物的研发十分困难。为了开发更有效且毒副作用更低的治疗药物,研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构,包括抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体的结构,偏头痛治疗靶点5-HT1D受体的结构和多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构(图1)。这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。   5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白,除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外,脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。但由于技术困难,科学家对脂质调控膜蛋白的机制尚不清楚。本研究突破多项技术难题,在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。   科研人员发现,磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区,直接参与了受体的激活,并且胆固醇分子还参与调节了药物阿立哌唑与受体的结合。阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药,同时被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制,将为深入理解5-羟色胺系统和开发新型安全、有效的精神类疾病治疗药物提供重要的基础。   本课题由上海药物所徐华强/蒋轶研究团队领衔,联合浙江大学张岩教授团队合力攻关,并在上海药物所蒋华良院士和程曦副研究员、丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam教授、美国温安洛研究所Karsten Melcher教授团队和英国牛津大学Carol V. Robinson教授的协助下完成。上海药物所博士生徐沛雨、上海药物所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物所程曦副研究员为本文共同第一作者。该工作获得了上海市市级科技重大专项、科技部重点研发计划、中国科学院先导项目、国家自然基金委、重大专项等的项目资金资助。
  • 《σ-1受体:基于机制研究的抗抑郁药物治疗靶点》

    • 来源专题:新药创制
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2025-07-09
    • σ-1受体(sigma-1 receptor, S1R)被认为可能是抗抑郁药物作用的潜在靶点,并可能在其中起到中介作用。研究表明,S1R能够调节神经递质(如单胺类和谷氨酸)的释放与可用性,影响细胞内钙离子水平及免疫炎症反应。截至2024年的临床前与临床数据显示,S1R在神经可塑性和应激反应中具有重要作用。2022年8月获批的右美沙芬-安非他酮(dextromethorphan-bupropion),作为NMDA受体拮抗剂和S1R激动剂,首次被美国FDA允许在其说明书中提及σ-1受体参与其抗抑郁机制。目前认为,σ-1系统的调控不仅与现有抗抑郁药物的作用机制相关,也为未来抑郁症及其他精神疾病治疗策略的发展提供了潜力。然而,σ-1受体是否对难治性症状(如快感缺失)具有独特疗效,仍需进一步研究验证。