5-羟色胺是一种重要的神经递质，它在大脑中发挥作用，赋予我们感受快乐和幸福的能力，因此也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能，包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性，该系统的失调可能会引起多种精神类疾病，如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。5-羟色胺的生理功能是由十几种5-羟色胺受体介导的，明确它们的分子结构和功能机制，会为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。
北京时间2021年3月25日凌晨，中国科学院上海药物研究所徐华强和蒋轶团队，联合浙江大学张岩团队以及国内外多个研究组，在《自然》杂志上发表了最新研究成果，在国际上首次报导了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构，揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能，以及抗抑郁症药物阿立哌唑（Aripiprazole）的分子调节机制。
过去科学家们对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少，使得新型靶向药物的研发十分困难。为了开发更有效且毒副作用更低的治疗药物，研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构，包括抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体的结构，偏头痛治疗靶点5-HT1D受体的结构和多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构（图1）。这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。
5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白，除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外，脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。但由于技术困难，科学家对脂质调控膜蛋白的机制尚不清楚。本研究突破多项技术难题，在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。
科研人员发现，磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区，直接参与了受体的激活，并且胆固醇分子还参与调节了药物阿立哌唑与受体的结合。阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药，同时被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制，将为深入理解5-羟色胺系统和开发新型安全、有效的精神类疾病治疗药物提供重要的基础。
本课题由上海药物所徐华强/蒋轶研究团队领衔，联合浙江大学张岩教授团队合力攻关，并在上海药物所蒋华良院士和程曦副研究员、丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam教授、美国温安洛研究所Karsten Melcher教授团队和英国牛津大学Carol V. Robinson教授的协助下完成。上海药物所博士生徐沛雨、上海药物所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物所程曦副研究员为本文共同第一作者。该工作获得了上海市市级科技重大专项、科技部重点研发计划、中国科学院先导项目、国家自然基金委、重大专项等的项目资金资助。
