登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《昆明植物所在小分子促进线粒体融合并修补线粒体损伤的新机制研究中取得进展》

  • 来源专题：转基因生物新品种培育
  • 编译者： 姜丽华
  • 发布时间：2023-03-11

  • 粉花绣线菊复合群包含七个变种，为我国特有。在早期的化学与生物学研究基础上，中国科学院昆明植物研究所郝小江团队开展了其特征性二萜及二萜生物碱的生物功能挖掘，相继揭示了部分化学成分可促进线粒体融合、特异性抑制Wnt信号通路、通过非Bax/Bak依赖的线粒体途径诱导细胞凋亡、抑制原癌基因Fli-1表达等新颖作用机制。日前，与南开大学陈佺团队、中国科学院生物物理研究所胡俊杰团队合作，在 Nature Chemical Biology 以长文(Article)形式在线发表题为Small molecule agonist of mitochondrial fusion repairs mitochondrial dysfunction的研究论文，该研究报道了绣线菊二萜生物碱的一种衍生物S89能够特异性激活线粒体融合蛋白MFN1并修补多类线粒体损伤。该研究被Science作为研究热点予以报道。

      线粒体是调控细胞能量稳态和命运决定的中心，可通过不断融合和分裂维持其正常功能，其中线粒体融合蛋白1（MFN1）和MFN2是介导线粒体外膜融合的动力蛋白样GTP酶。而线粒体分裂与融合失衡导致的过度碎片化是人类诸多疾病与衰老的重要标志之一，如MFN2的突变导致腓骨肌萎缩症（CMT2A）等多种遗传性神经退行性疾病。

      该研究以线粒体融合的筛选体系为基础，合成并筛选了数十个该类衍生物，发现S89可直接靶向MFN1，并通过MFN1而不是MFN2促进GTP水解和线粒体融合。S89分子通过缓解MFN1自身抑制作用，并在MFN2缺陷时增强内源性MFN1的活性，从而恢复CMT2A患者来源细胞的线粒体功能。S89还通过防止线粒体损伤保护小鼠心脏组织免受缺血/再灌注损伤。因此，促进线粒体融合的小分子化合物将有助于治疗线粒体相关疾病，如代谢、免疫和神经系统疾病等，是生命科学和生物医学研究备受关注的前沿方向。

      南开大学陈佺教授，中国科学院生物物理研究所胡俊杰研究员，中国科学院昆明植物所郝小江院士为本文共同通讯作者。陈佺团队的郭英杰博士，胡俊杰团队的张欢博士、沈璧蓉博士，郝小江团队的晏晨博士为本文共同第一作者。研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划等的支持。

  • 原文来源：http://www.kib.cas.cn/xwzx/kyjz/202303/t20230307_6689285.html
362浏览量
原文链接
相关报告

  • 《生物物理所等研发出修补线粒体损伤的小分子融合激动剂》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：姜丽华
    • 发布时间：2023-01-16
    • 1月12日，中国科学院生物物理研究所胡俊杰团队与南开大学陈佺团队、中国科学院昆明植物研究所郝小江团队合作，在Nature Chemical Biology上，发表了题为Small molecule agonist of mitochondrial fusion repairs mitochondrial dysfunction的研究论文。该研究报道了一种能够特异性激活MFN1并修补多类线粒体损伤的小分子化合物S89。 线粒体是调控细胞能量稳态和命运决定的中心。线粒体通过不断融合和分裂以维持正常功能，而分裂与融合失衡导致的线粒体过度碎片化是人类诸多疾病与衰老的重要标志之一。介导线粒体融合和分裂的分子机器均为发动蛋白（dynamin）超家族成员，其中线粒体外膜融合由线粒体融合素（MFN1和MFN2）执行。MFN2的突变导致腓骨肌萎缩症（CMT2A）等多种遗传性神经退行性疾病。因此，研发可促进线粒体融合的小分子化合物将有助于线粒体相关疾病的治疗，是生命科学和生物医学研究备受关注的前沿方向。 经过筛选，科研团队发现绣线菊提取天然产物的一种衍生物S89具有促进线粒体融合的功效。同时，该反应只在表达内源MFN1的细胞中有效。研究利用纯化MFN的体外实验表明，S89直接结合于MFN1第二个螺旋束（HB2）内的一个较松散区域。该区域在自然状态下与GTP酶相结合，可将分子锁定在无法激活的自抑制状态，而S89和HB2的结合竞争性解除该自抑制。同样，HB2松散区域的特定位点突变或GTP的结合也可解开MFN1的自抑制。总体来说，S89的处理可以将全长MFN1的酶活提升2倍左右，也可有效促进纯化MFN1在体外的融合活性。值得注意的是，同源蛋白MFN2由于自抑制效应较强，S89对其无效。 进一步，该团队利用多种细胞模型（MELAS综合症患者细胞、CMT2A患者细胞、氧化应激诱导剂百草枯及铁死亡诱导剂RLS3处理的细胞）验证了S89的生物学效应，发现了S89可以通过延伸线粒体、减少线粒体去极化、缓解线粒体氧化应激、增加线粒体ATP产量等修补线粒体功能损伤。此外，研究还发现，S89在再灌注时的注射可以减轻小鼠缺血再灌注对心肌产生的损伤。 这一针对S89机制的研究揭开了线粒体外膜融合调控的神秘面纱。S89的功效具有可逆和可控等特点，为具有多个同源基因的相关遗传病治疗提供了全新的干预思路，即对于存在MFN2突变的缺陷可以通过进一步激活内源的健康MFN1来扭转。由于线粒体碎片化在多种病理病变中普遍存在，因而对线粒体融合能力的可控提升将颇具应用前景。 研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划等的支持。
    177浏览量
    原文链接

  • 《Cell | 揭开线粒体质量控制及线粒体DNA水平调控新机制》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-15
    • 2024年6月7日，剑桥大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为MTFP1 controls mitochondrial fusion to regulate inner membrane quality control and maintain mtDNA levels 的研究论文。 线粒体形成一个动态且相互连接的网络，会发生分裂（fission）和融合（fusion）事件。这种平衡的形态转换，从分裂的线粒体到相互连接的线粒体，不仅有助于确保线粒体功能，还可以通过适应细胞代谢状态来响应细胞需求，调整网络。精细调控线粒体动态对于维持线粒体DNA（mtDNA）水平和进行线粒体质量控制都是必需的。线粒体分裂将受损的线粒体区域分割成小线粒体（small mitochondria），以便通过细胞自噬进行降解。根据损伤的来源和严重程度，分裂的线粒体还可能与健康的线粒体重新融合，以减轻功能障碍。然而，如果损伤已不可逆转，那些小线粒体就需要被排除出网络以进行降解。 之前有研究显示，这些有缺陷的线粒体区域的分裂发生在线粒体的外周，但目前尚不清楚是否存在专门的线粒体内膜（IMM）质量控制机制，此外，在通过外周分裂分离前后，改变的IMM亚结构域是如何从健康的和融合的网络中分离和排除的，也仍不清楚。线粒体分裂蛋白1（MTFP1）是一种线粒体内膜（IMM）膜蛋白，此前被认为是作用于1DRP1上游的促分裂因子，将分裂过程与驱动细胞命运决定的多种关键同路耦合在一起，例如mTORC1激活、细胞死亡、癌症进展和线粒体生物能。然而，MTFP1如何调控线粒体形态的机制尚不明确。 在这项最新研究中，研究团队证明了MTFP1负调控线粒体内膜（IMM）融合，此外，通过调控MTFP1水平来操纵线粒体融合从而调控mtDNA拷贝数。在机制上，MTFP1抑制线粒体融合，以分离和排除受损的线粒体内膜亚结构域，并将其从网络中排除出去。随后，外周分裂确保将它们分离成小的MTFP1富集的线粒体（small MTFP1-enriched mitochondria，SMEM），这些小线粒体以通过细胞自噬被分解。值得注意的是，MTFP1依赖的线粒体内膜质量控制对于维持基本的类核（nucleoid）循环和维持细胞中线粒体适当的mtDNA水平至关重要。 研究团队表示，接下来的目标是阐明MTFP1介导的线粒体内膜质量控制是否调控某些致病线粒体DNA（mtDNA）突变的排除和降解。
    367浏览量
    原文链接