《Nature | 破坏糖核苷酸清除是癌症细胞的治疗脆弱性》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-10-30
  • 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/0T63dN7vx5w25CUlXQqXwA

    2023年10月25日,美国麻省大学医学院的 Dohoon Kim 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells 的研究论文。

    该研究通过对条件必需代谢酶的CRISPR-Cas9基因筛选发现,UXS1——一种定位于高尔基体上的代谢酶,可以将UDP-葡萄糖醛酸(UDPGA)转化为UDP-木糖,并且UXS1仅在表达高水平的上游酶UGDH的细胞中才是必需的。更重要的是,UGDH在包括肺腺癌在内的多种癌症中高表达,并在化疗耐药选择过程中进一步增强。因此,这些癌细胞选择性地依赖于UXS1进行UDPGA解毒,由此揭示了高表达UGDH的肿瘤的一个潜在治疗靶点。

    这项研究还揭示了糖核苷酸代谢途径和信号转导过程调节之间的意想不到的联系。因此,高水平UDPGA除了可以直接“毒杀”癌细胞,还可以通抑制信号传导过程沉默癌细胞,使其不能对细胞外信号做出反应,增强癌症治疗的效果。这一概念可能与细胞生物学广泛相关,并在癌症治疗之外的多种健康环境中得到应用。



相关报告
  • 《丢失DNA修复系统会在许多癌症类型中造成独特的脆弱性》

    • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-04-14
    • 癌细胞通过调节一种或多种其他基因的活性来适应潜在的致命突变和其他分子故障,在此过程中依赖于这些基因的存活和生长。由此产生的遗传依赖性可能为开发新的精确指导药物或其他癌症治疗策略提供目标。 在自然报道中,由麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所和Dana-Farber癌症研究所的癌症依赖地图(DepMap)项目的成员领导的研究人员描述了大部分结肠,胃,子宫内膜和卵巢共有的这种脆弱性。癌细胞系。有问题的基因WRN从这项工作中脱颖而出,成为一个有吸引力的新药开发目标。 具有这种WRN依赖性的细胞系都具有称为微卫星不稳定性(MSI)的遗传特征。这种猖獗突变的倾向仅在癌细胞中出现,并且是由于其中一种细胞破坏受损DNA的方法(一种称为错配修复的机制)的破坏所致。大约15%的结肠癌,22%的胃癌,20%至30%的子宫内膜癌,以及每年诊断出的卵巢癌的12%缺乏不匹配修复并且具有MSI的特征。 “我们希望我们的工作将鼓励开发针对MSI肿瘤的WRN抑制剂,”Broad的共同资深作者和DepMap副主任Francisca Vazquez表示,他与共同第一作者,广泛癌症项目的Edmond Chan和Dana-广泛和广泛的准会员和Dana-Farber胃肠肿瘤学家Adam Bass的Farber和Tsukasa Shibue领导了这项研究。
  • 《Nature | 解析癌症化疗耐药性提升机制》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-07-12
    • 2024年7月10日,纽约大学Itai Yanai通讯在Nature发表题为Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum的文章。 在不懈追求有效的癌症治疗的过程中,研究人员长期以来一直在与耐药性现象作斗争。该研究通过引入“抗性连续体(resistance continuum)”的概念,为这一复杂问题提供了新的线索。这项突破性的工作不仅阐明了细胞适应癌症治疗的动态过程,还为克服耐药性的潜在治疗策略提供了见解。 这项研究首先承认传统癌症治疗的局限性,这些治疗往往因恶性细胞的适应潜力而受阻。作者采用了一种新的实验设计,包括长期剂量递增和单细胞分析,以揭示耐药性的潜在机制。他们用PARP抑制剂olaparib治疗人类BRCA2缺陷的高级别浆液性卵巢癌细胞系,逐渐增加药物浓度,直到细胞适应极端剂量。这种方法使他们能够观察到细胞适应度的逐渐增加,其标志是半最大抑制浓度(IC50)的变化。抗性连续体的特征是一系列细胞状态转变,每一个都伴随着基因表达程序和表观遗传学强化的细胞状态的逐步组装。这些转变是由表型可塑性、对压力的适应和代谢重编程所支撑的。研究表明,上皮-间充质转化(EMT)或干性程序,通常被认为是表型可塑性的替代品,能够实现适应,而不是作为完全抵抗机制。 作者进一步证明,药物适应涉及代谢依赖性的获得,暴露出可用于治疗的脆弱性。他们确定了对耐药细胞生存至关重要的代谢基因,表明靶向这些依赖性可能是克服耐药性的一种很策略。使用患者来源的异种移植物模型进行的体内实验证实了肿瘤中存在持久和适应状态。研究表明,标准剂量的长期治疗会产生具有适应性相似状态的PARPi耐药性肿瘤,突出了抗性性连续体的临床相关性。这项研究的发现对癌症治疗的发展具有重要意义。抗性连续体概念强调了细胞适应的动态性质,作者呼吁针对适应性细胞状态转变的机制进行补充治疗,提出在临床实践中监测适应性状态的出现可以带来更有效的治疗策略。 总之,此论文为理解细胞适应癌症治疗的复杂过程提供了一个全面的框架,为开发新的治疗方法提供了希望。这些方法可能会克服耐药性的挑战,为更个性化、更有效的癌症疗法铺平道路。