2024年4月25日，丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院等机构的研究人员在Cell杂志发表题为Positive selection CRISPR screens reveal a druggable pocket in an oligosaccharyltransferase required for inflammatory signaling to NF-κB的文章。
核因子κB（NF-κB）在多种疾病中发挥作用。许多炎症信号，如循环中的脂多糖（LPS），会通过特定受体激活 NF-κB。通过对表达 NF-κB 驱动自杀基因的 LPS 处理细胞进行全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，研究人员发现 LPS 受体 Toll 样受体 4（TLR4）的 N-糖基化和细胞表面定位特别依赖于寡糖基转移酶复合物 OST-A。工具化合物 NGI-1 可抑制体内的 OST 复合物，但其潜在的分子机制仍然未知。
研究人员通过 CRISPR 碱基编辑器筛选出了 OST-A 催化亚基 STT3A 的 NGI-1 抗性变体。这些变体与冷冻电镜研究相结合，揭示了 NGI-1 与 STT3A 的催化位点结合，并在该位点捕获了一分子供体底物 dolichyl-PP-GlcNAc2-Man9-Glc3 ，表明这是一种非竞争性抑制机制。该研究结果为 STT3A 特异性抑制剂的开发提供了理论依据并迈出了第一步，同时也说明了同时进行的碱基编辑器和结构研究在确定药物作用机制方面的威力。
