《Nature | 同时抑制致癌和野生型RAS-GTP用于癌症治疗》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-04-14
  • 2024年4月8日,美国Revolution Medicines公司的研究人员在Nature上发表了题为Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy的文章。

    该研究发现并描述了RMC-7977,这是一种针对RAS蛋白(RAS proteins)的活跃状态下的突变型和野生型的广谱活性抑制剂。RMC-7977作为一种RAS(ON)多选择性抑制剂,展现了强大的临床前活性,尤其是针对携带G12X KRAS密码子12突变的癌症模型。此外,RMC-7977还能够抑制因RAS通路(RAS pathway)信号恢复而对KRAS(G12C)抑制剂产生抗药性的G12C KRAS癌症模型的生长。

    该研究表明,RAS(ON)多选择性抑制剂能够靶向多种致癌和野生型RAS亚型,有望治疗广泛的RAS依赖性癌症,这些癌症在临床上有很高的治疗需求。研究中提到的另一种相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236,目前正在进行临床评估,针对的是KRAS突变的实体肿瘤患者。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-024-07205-6
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    • 2024年4月8日,哥伦比亚大学Kenneth P. Olive及Revolution Medicines公司Mallika Singh共同通讯在Nature 在线发表题为Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer的研究论文。 该研究评估了RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977在各种PDAC模型中的治疗潜力。在体内耐受良好的暴露下,研究人员观察到RAS直接抑制后的模型具有广泛而明显的抗肿瘤活性。药理分析显示RMC-7977在肿瘤组织和正常组织中有不同的反应。 治疗后的肿瘤表现出细胞凋亡波和持续的增殖停止,而正常的组织只经历了短暂的增殖减少,没有细胞凋亡的证据。在原生KPC模型中,RMC-7977治疗显著延长了生存期,随后治疗复发。对复发肿瘤的分析发现,Myc拷贝数增加是一种普遍的候选耐药机制,可以通过体外联合TEAD抑制来克服。总之,这些数据为在PDAC环境中使用广谱RAS-GTP抑制剂建立了强有力的临床前理论基础,并确定了一种有希望的联合治疗方案,以克服单药耐药。
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    • 编译者:杜慧
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    • 自35年前被发现以来,MDM2已成为开发癌症疗法的一个靶标。MDM2的活性范围从致癌作用到免疫应答,再到对各种癌症疗法的响应。自30多年前首次报告MDM2抑制剂以来,人们尝试了多种抑制MDM2的方法,已有数百种小分子抑制剂在临床前研究中得到评估,并有众多分子在接受临床试验的检验。尽管已有多款MDM2抑制剂和降解剂进入临床试验,但目前市场上尚未有获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的MDM2抑制剂。尽管如此,目前仍有几项针对前景看好的药物的临床试验正在进行中,这些药物或许能克服以往的失败,其中包括被授予FDA孤儿药或快速通道地位的药物。本文总结了发现和开发MDM2抑制剂的研究努力,重点集中在那些能够诱导MDM2降解并发挥抗癌活性的抑制剂上,无论癌症的p53状态如何。同时,我们还描述了如何通过将MDM2抑制剂与其他药物(包括免疫检查点抑制剂)联合使用,使得临床前和临床研究取得进展。最后,我们讨论了加速MDM2抑制剂临床应用当前面临的挑战和未来方向。靶向MDM2仍是一个有希望的治疗途径,通过促进MDM2蛋白质降解来靶向MDM2代表了一种新颖策略,可以在避免现有药物阻断p53-MDM2结合所产生的副作用情况下下调MDM2。需要进一步的临床前和临床研究,最终实现MDM2抑制在治疗癌症及其他MDM2被认为有牵连的慢性疾病中的全部潜力。本文回顾了以往、当前及新兴的MDM2靶向疗法,并总结了将MDM2抑制剂与化疗和免疫疗法方案结合的临床前和临床研究。这些当代研究的发现可能为MDM2过表达癌症患者带来更安全、更有效的治疗方案。