《耐多药肺结核患者中德拉马尼的群体药代动力学分析》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2020-12-29
  • 利用来自四个德拉马尼临床试验的数据,建立了耐多药肺结核病(MDR-TB)患者的德拉马尼群体药代动力学(PopPK)模型。最终的PopPK数据集包含744名接受优化背景方案(OBR)治疗的耐多药结核病患者的20483份血浆样本。对于所有观察到的给药方案和亚群,德拉马尼药代动力学通过一级消除和吸收的二室模型进行了充分描述,吸收滞后时间和相对生物利用度随着剂量的增加而降低。200mg和更高剂量(250和300 mg)的相对生物利用度分别为100mg剂量的76%和58%。晚上给药后的相对生物利用度比早晨高26%,门诊患者比住院患者高9%。早晨给药比晚上给药后吸收率更高,滞后时间更短。东北亚和东南亚地区患者的相对生物利用度分别比非亚洲地区患者高53%和40%。低蛋白血症(白蛋白水平<3.4 g/dl)患者的表观清除率更高(达−0.892)。在HIV患者中联合使用依法韦仑可使德拉马尼清除率提高35%。年龄(18至64岁)、轻度或中度肾损害、抗结核抗生素耐药状态、HIV状况或肝功能不全标志物,或同时服用OBR、拉米夫定、替诺福韦、吡哆醇、CYP3A4抑制剂和诱导剂或抗酸剂,不影响德拉马尼暴露。模型评估表明模型的拟合度和预测能力强,表明该模型是可靠的,可用于后续的PK/PD分析。

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    • 编译者:蒋君
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    • 结核病需要更短、更有效的治疗方案。硝基咪唑普托马尼最近被批准与贝达喹啉和利奈唑胺联合治疗广泛耐药结核病。普托马尼作为药物敏感肺结核的治疗缩短剂也有益处。目前尚不清楚如何以及是否可以与利福霉素(一种关键的一线杀菌药物)一起使用。 在这项分析中,数据来自两项研究:评估普托马尼治疗肺结核(APT)试验,在该试验中,药物敏感的肺结核患者接受普托马尼、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平或利福布汀,对照喂养条件下的标准护理和艾滋病临床试验组(ACTG)5306试验,针对健康志愿者在空腹条件下单独服用普托马尼或与利福平联用的I期研究。 在群体药代动力学(PK)模型中,与单独使用利福平或普托马尼相比,服用利福平的受试者在APT和A5306中分别降低44.4%和59.3%(由于清除速度加快80%或146%)。利福平和利福布汀组的Cmax中位数分别为2.14和3.35毫克/升,而AUC0-24小时的中位数分别为30.1和59.5毫克•小时/升。尽管利福平显著降低了APT患者中普托马尼的暴露量,但AUC0-24值与注册试验中有效治疗相关的数值相似,这可能是因为APT受试者服用了剂量,提高了普托马尼的相对生物利用度和暴露量。利福布汀的普托马尼浓度较高,但与以前的观察结果一致。尽管服用利福平和普托马尼不大可能损害疗效,但研究数据表明,如果使用利福平,则普托马尼应与食物一起服用。
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    • 编译者:蒋君
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