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2023年11月8日，斯坦福大学Ansuman T. Satpathy和Caleb A. Lareau团队在Nature发表题为Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells的文章。该研究对人类病毒再激活，特别是人类疱疹病毒6型（human herpesvirus 6， HHV-6）在CAR T细胞疗法中的再激活，提供了重要见解。
通过分析大规模基因组学数据，作者发现T细胞样本中广泛存在HHV-6的转录，提示病毒在细胞培养过程中再激活。通过重新分析公共数据集，作者发现在体外培养的HIV感染或未感染的CD4+ T细胞中高达3.5%的序列化RNA其实是HHV-6B转录本，而HHV-6 DNA丰度也在整个培养过程中增加。利用CAR T细胞培养的单细胞RNA测序，作者发现少数HHV-6“超表达（super-expressor）”细胞正在再激活病毒。尽管这些超表达细胞仅占总数的0.2-0.3%，但它们贡献了99%以上的HHV-6转录本。超表达细胞被鉴定为CD4+ T细胞，与HHV-6B受体OX40在CD4+亚群中的表达一致。在延长培养后，HHV-6在整个细胞群中传播，导致高达62%的细胞表达病毒转录本。在培养过程中添加抗病毒药物foscarnet可降低病毒载量。
对接受FDA批准疗法的CAR T细胞患者的分析显示，输注后数周可在体内检测到HHV-6转录本，然而输注前未检测到。在72个样本中，输注后有28个样本被检出HHV-6+ CAR T细胞，包括13个类似超表达细胞的样本。在一位出现神经毒性症状的患者中，HHV-6+细胞含量在第7天高达血液T细胞总量的1/1000，之后在第14天变为不可检测，与神经毒性症状缓解的时间相关。在另一位患者中，经foscarnet治疗后HHV-6 DNA降至不可检测水平。对这位患者CAR T细胞的体外延长培养的第五天出现了HHV-6转录。与自体产品相比，需要更长时间的异体CAR T细胞也表现出了HHV-6再激活。在接受抗CD7异体CAR T细胞治疗的一位患者体内，捐赠者衍生的CAR T细胞和宿主细胞均促进了病毒转录。这项全面的基因组学研究证明，HHV-6可在T细胞培养过程中再激活，并传播到CAR T细胞产品和患者体内。单一时间点的筛查可能不足以识别最终产品中的HHV-6+细胞。病毒再激活的可能性应考虑于细胞疗法应用中，并视情况采取监测和减轻策略。
