2024年4月10日，宾夕法尼亚大学Evan W. Weber通讯在Nature发表题为FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells的文章，发现FOXO1在嵌合抗原受体（CAR）T细胞中作为主调节因子在建立和维持记忆编程中发挥着关键作用。
通过细致的实验，该团队证明FOXO1是一种能积极促进人类CAR T细胞记忆特征的发展，并抑制其耗竭的转录因子。当FOXO1被药物抑制或其基因被编辑以减少其表达时，记忆相关基因相应减少，并诱导了耗竭样状态，导致抗肿瘤活性受损。相反，FOXO1的过表达导致T细胞记忆特征基因的上调，增加了FOXO1结合位点的染色质可及性，甚至在慢性刺激条件下也能保持T细胞功能、记忆潜力和代谢适应性。这项研究还调查了TCF1的影响——TCF1是另一种已知参与记忆编程的转录因子。与预期相反，TCF1的过表达并没有增强典型的记忆表型或提高CAR T细胞的效力，这个现象特别强调了FOXO1在驱动记忆编程中的独特作用。
此外，研究人员观察到，在接受CAR T细胞治疗或肿瘤浸润性淋巴细胞治疗的患者中，FOXO1活性与良好的临床结果呈正相关，从而证明了FOXO1在癌症免疫疗法中的重要性。实验证据表明，FOXO1的过表达确实增强了人类CAR T细胞的抗肿瘤能力，从而确定记忆重编程是优化治疗性T细胞状态的潜在通用策略。深入分析证实，FOXO1过表达不仅维持而且增强了CAR T细胞中的记忆表型，如记忆相关表面标记物和转录因子（如TCF1本身）的表达增强所证明的那样。重要的是，FOXO1-overexpression细胞在白血病等血液系统恶性肿瘤和实体瘤中都表现出优越的功能，在临床前模型中，它改善了CAR T细胞的持久性和肿瘤控制。
研究人员进一步探索了FOXO1变体的影响，发现尽管过量的FOXO1活性似乎会抑制立即的细胞毒性和细胞因子分泌能力，FOXO1的核限制形式（FOXO13A）促进了更稳定的记忆表型，而没有相反的效应功能。
总之，这些发现强调了FOXO1在协调分子过程中的关键性，使CAR T细胞能够过渡并维持记忆样状态。通过调节FOXO1的表达，科学家们揭示了一种很有前途的可以工程化CAR T细胞的途径，使其具有更强的耐久性和更高的临床有效性。这一突破为未来几代CAR T细胞疗法的设计提供了新的见解。
