2024年4月10日，Peter MacCallum癌症中心Phillip K. Darcy通讯在Nature发表题为FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy的文章，发现转录因子FOXO1在靶向实体瘤时能显著增强嵌合抗原受体（CAR）T细胞的性能。
在实体瘤微环境的背景下，由于慢性抗原暴露、免疫抑制和不充分的共刺激，CAR T细胞往往会屈服于终末分化和代谢功能障碍。研究者已经观察到，在使用抗CD19 CAR T细胞的癌症治疗中，更好的患者结果与更“干细胞样”的表型和线粒体质量增加相关。研究人员从这些观察中获得灵感，旨在确定能够提高CAR T细胞寿命和对抗实体癌效力的转录因子。与用IL-2和IL-7生长的细胞相比，IL-15先前已被证明可促进CAR T细胞中增强的持久性和代谢健康。在研究这种有益作用的分子基础时，该团队发现IL-15处理的CAR T细胞表型出FOXO1的富集表达谱，而FOXO1是一种已知在细胞代谢和干性维持中发挥关键作用的转录因子。
通过全面的表观遗传学和转录组学分析，他们发现FOXO1和其他记忆相关基因在用IL-15培养的CAR T细胞中上调。有趣的是，FOXO1成为了一个关键参与者，它协调了一系列转录和表观遗传学变化，在不影响抗原相遇时效应功能的情况下维持了细胞状态。为了测试FOXO1的功能意义，研究人员在小鼠HER2特异性CAR T细胞中过表达了FOXO1（FOXO1-ADA）的组成型活性形式，在人Lewis Y靶向的CAR T细胞中过表达野生型FOXO1。结果令人震惊：FOXO1过表达的CAR T细胞在代谢适应度方面表现出显著改善，其特征是线粒体功能增强和维持干细胞样表型的优越能力。
此外，FOXO1在保持CAR T细胞的干性和促进体内持久性方面优于其他转录调节因子，如TCF7（TCF1）和ID3。这一新的见解表明，FOXO1驱动了一个多方面的转录和表观遗传学程序，赋予CAR T细胞抵抗耗竭并在实体瘤中保持长期抗肿瘤活性的能力。对FOXO1修饰的CAR T细胞转录组的分析揭示了一个独特的特征，该特征富含与T细胞记忆和持久性相关的基因。同时，表观遗传学改变支持了这种耐久性的增强，表明FOXO1作为一种主调节因子，重新连接CAR T细胞内的代谢机制，以抵消肿瘤微环境的有害影响。
总之，该研究表明，FOXO1过表达是增强CAR T细胞对抗实体瘤疗效的有效策略。通过基因工程增强有利的代谢表型，研究人员为潜在的变革性临床应用奠定了基础，FOXO1工程CAR T细胞表现出增强的干性、代谢适应性和整体体内性能。这一发现为实体瘤免疫疗法的未来发展提供了希望。
