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《Nature：新冠药Molnupiravir，似乎正在推动病毒变异，或加剧大流行》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2023-09-28

  • 英国剑桥大学、弗朗西斯·克里克研究所的研究人员在" Nature "期刊上发表了一篇题为" A molnupiravir-associated mutational signature in global SARS-CoV-2 genomes "的研究论文。

     

    该研究显示，抗病毒药物Molnupiravir或在加速新冠病毒突变，增加病毒的遗传多样性，分析英国的治疗数据发现，至少30%的突变病毒涉及Molnupiravir的使用。一些接受Molnupiravir治疗的人，会产生新的突变病毒，这些病毒不仅可以存活，而且还可以传播。

    从一开始，一些研究人员就担心Molnupiravir的作用机制。一个担忧是，这种药物可能不仅会使冠状病毒发生变异，还会使接受治疗的人DNA发生变异。另一个是，发生变异的病毒会继续在人体内存活和繁殖，而且可能会比以前更具传播性或毒性。

     

    在体内，Molnupiravir被转化为一种分子，可破坏病毒的基因组，在其RNA中引入一些核苷酸突变，随机将一些C改为T，将一些G改为A。有了这些变化，随着病毒的复制，其后代会变得更弱，从而降低病毒复制的速度并消除体内的病毒。

     

    然而，在某些情况下，一些突变病毒可能无法足够快地被杀死，因此可能导致新的突变病毒传播。

     

    在该研究中，研究人员对全球流感数据共享倡议（GISAID）和国际核苷酸序列数据库协作（INSDC）的病毒库进行了测序，通过分析超过1500万新冠病毒基因组的全球测序数据库，寻找病毒进化史上每个点发生了哪些突变。

    研究人员发现，自从2022年起，一些突变模式与典型模式非常不同，并且它们与服用Molnupiravir的个体密切相关。随着Molnupiravir的推出，特异性突变随之增加，相比之下，没有批准使用Molnupiravir的国家的筛选序列中这类突变数量较低。

     

    为了证实这种联系，研究人员分析了英国的治疗数据发现，至少31%的突变病毒涉及Molnupiravir的使用。

     

    通过突变特征追踪发现，特异性突变特征与莫努匹拉韦临床试验中的特征非常匹配。

     

    此外，一些接受Molnupiravir治疗的人，会产生新的突变病毒，这些病毒不仅可以存活，而且还可以传播。

     

    研究人员表示，新冠病毒仍然对人类健康产生重大影响，有些人难以清除病毒，因此开发旨在缩短感染时间的药物非常重要。但研究表明，抗病毒药物Molnupiravir也会导致新的突变，增加存活病毒群体的遗传多样性。

     

    研究人员强调，在开发以类似方式发挥作用的新药时，需要考虑持续抗病毒诱导突变的可能性。

     

    此外，早在2022年12月，澳大利亚皇家霍巴特医院的研究人员在预印平台 medRxiv 上发表了一篇题为" Antiviral treatments lead to the rapid accrual of hundreds of SARS-CoV-2 mutations in immunocompromised patients "的研究论文。

     

    研究发现，使用Molnupiravir治疗，可能导致免疫功能低下的患者出现新突变，并延长大流行。

    综上，研究表明，抗病毒药物Molnupiravir可能会导致新的突变，增加病毒的遗传多样性，这些结果让人质疑是否应该使用Molnupiravir。

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/4d7fe9381227.html
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相关报告

  • 《新冠口服药莫努匹韦，似乎正在加速新冠病毒变异，或加剧大流行》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-02-06
    • Molnupiravir（莫努匹韦）是由默沙东开发的一款抗新冠口服药物，其靶点为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），该药物于2021年底在英国和美国获批上市。这也是首个获批上市的抗新冠口服药物。在2022年，Molnupiravir 的全球销售额已超过50亿美元，虽然远低于另一款抗新冠口服药物 Paxlovid 的189亿美元的销售额，但 Molnupiravir 在某些国家和地区仍广受欢迎。 然而，一项最新研究显示，一些服用 Molnupiravir（莫努匹韦）的新冠感染者产生了新的突变株，这些新冠突变株不仅保持存活，而且还能进一步传播。 这项研究表明，Molnupiravir（莫努匹韦）的广泛使用可能正在推动新的SARS-CoV-2突变株的出现，这引发人们担心该药物可能会延长新冠大流行，甚至重新引发新冠大流行的担忧。 该研究于2023年1月27日发表在了预印本平台 medRxiv 上【1】，论文题为：Identification of a molnupiravir-associated mutational signature in SARS-CoV-2 sequencing databases，论文作者来自剑桥大学、弗朗西斯·克里克研究所、利物浦大学、帝国理工学院，以及一位独立研究者。 病毒学家 William Haseltine 曾多次表达对Molnupiravir的担忧，他表示，在Molnupiravir治疗中存活的新冠病毒突变株会与现有的新冠病毒竞争，这会为我们招致灾难。但默沙东的发言人否认该药物会导致广泛传播的变异株的出现。其他研究人员则表示，随着SARS-CoV-2的广泛传播，病毒自然会快速变异，不必庸人自扰。 从一开始，就有研究人员担心Molnupiravir的作用机制，因为它是通过在新冠病毒基因组中导致突变来抑制病毒的增殖。这会带来两个担忧，一是该药物除了导致新冠病毒变异，还可能会导致服药的人基因变异（这种副作用目前还没有发现），另一个是变异的新冠病毒如果继续存活和增殖，可能会变得比之前更具传染性和致病性。在FDA批准该药物前，默沙东的发言人表示上述担忧只是一种有趣的假设。 尽管如此，还是有一些科学家开始从国际GISAID数据库保存的SARS-CoV-2基因组序列中可能由Molnupiravir引起的变异。该药物不会引起新冠病毒RNA基因组随机突变，还是更可能引起特定的核酸替换，例如鸟嘌呤（G）转换为腺嘌呤（A），胞嘧啶（C）转换为尿嘧啶（U）。 Ryan Hisner，是美国印第安纳州门罗市的一名中学教师，他从2022年8月开始对可疑新冠突变株进行分类，并识别出数十个显示出上述特定核酸替换的序列。他在推特上向一些科学家表达了自己的担忧，最终，帝国理工学院的病毒学家 Thomas Peacock 与他合作进行了进一步研究。他们联合了几位病毒学家系统回顾了GISAID数据库中的1300多万条SARS-CoV-2基因组序列，从中分析那些具有20个以上突变位点的序列。 他们系统地回顾了GISAID中1300多万条SARS-CoV-2序列，并分析了那些具有20多个突变位点的序列。结果显示，有很大一部分突变具有标志性核酸替换，而且大多都始于2022年，也就是在Molnupiravir开始广泛使用之后。 他们进一步发现，具有这些标志性核酸替换的序列在广泛使用Molnupiravir的国家（例如美国、澳大利亚、英国）比没有使用Molnupiravir的国家（比如法国、加拿大）高出100倍，追踪这些序列上传的日期和所在位置显示，一些突变株正在社区中传播。 研究团队表示，现在尚不清楚这些变化是否会导致更具致病性或传染性的新冠突变株。但 William Haseltine 把这种危险比作养虎为患。 默沙东的发言人表示，新冠病毒的基因变异与Molnupiravir之间的联系并未得到证实，也没有证据表明任何抗病毒药物会促进循环变异的出现。 而在这篇预印本论文之前，已经有两项研究对Molnupiravir提出了担忧。 首先是一项于2022年12月22日发表在预印本平台 medRxiv 的论文【2】，该研究对9名新冠病毒感染者进行了多次SARS-CoV-2基因组测序，结果显示，接受Molnupirvir治疗的感染者在10天内平均每个人有30个新的SARS-CoV-2基因组变异，这远远超过未接受Molnupirvir治疗的感染者。 研究团队认为，这种常用的抗病毒药物Molnupirvir可以加速免疫功能受损的患者的新冠病毒进化，可能会产生新的变异，并延长大流行的时间。 而另一项同一天发表在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》的临床研究论文显示【3】，Molnupiravir按每天服用两次，剂量为800mg，持续五天，并没有降低已接种新冠疫苗的高危人群的新冠病毒感染后的住院率或死亡率，只是将新冠感染者的恢复时间加快了几天。 剑桥大学临床微生物学家 Ravindra Gupta 认为，这些研究还不能证明Molnupiravir是导致危险的SARS-CoV-2新突变株出现的原因，但《柳叶刀》发表的这项临床研究论文表明，Molnupiravir的益处有限，以至于不值得为其冒险。 总的来说，这些研究确实提出了一个值得考虑的问题：是否应该继续使用Molnupiravir来治疗新冠？
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  • 《Nature关注：新冠病毒正在野生动物中传播，这对新冠大流行意味着什么？》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-05-09
    • 在北美地区，生活着大量的野生白尾鹿，美国境内大约有3000万只，加拿大境内也有数百万只，总数超过了北美人口总数的十分之一。   随着新冠病毒的大流行，美国和加拿大已有相当数量的人类感染了新冠病毒，2021年底，一篇发表在 Nature 的论文显示，北美地区许多野生白尾鹿已经感染了新冠病，甚至感染了多种新冠变异株。这表明新冠病毒可能在野生白尾鹿体内长期生存，为新冠病毒的进一步进化并重新传播人类带来了新的途径。   目前还没有证据显示野生动物中的新冠病毒会传播给人类，但科学家们越来越担心这些白尾鹿会成为新冠病毒库，从而产生新的变异株并带来新的疫情暴发。还有一些研究认为，Omicron 在人类大规模暴发前曾在动物宿主中潜伏一段时间。   到目前为止，这些感染新冠病毒的白尾鹿并没有显示出任何症状，但它们可能会将新冠病毒传播给其他牲畜或野生动物，一旦新冠病毒在野生动物中广泛传播，疫情将变得难以控制。   自 COVID-19 大流行开始以来，研究人员一直关注野生动物感染情况。为了能有针对性的监测，研究人员首先研究了 ACE2，ACE2 是新冠病毒入侵人类细胞的受体蛋白。具有与人类相似的 ACE2 蛋白的动物具有感染新冠病毒的风险。全世界的科研团队开始对这些动物进行实验性感染测试，已确定它们能否感染并传播新冠病毒。   研究显示，灵长类动物、猫科动物、鹿鼠、貉、水貂、白尾鹿等动物具有感染和传播新冠病毒的潜力。   2021年1月，美国农业部的研究人员发现，圈养的白尾鹿能够感染新冠病毒，并通过鼻粘液和粪便传播给相邻围栏中的其他白尾鹿。这些鹿感染新冠病毒后一周内会产生针对新冠病毒的抗体，且不会出现明显症状。这些发现令人惊讶，因为牛、羊等其他有蹄类动物并不会感染新冠病毒。   而在2021年7月，美国国家野生动物研究中心的研究人员在预印本 bioRxiv 发表论文。他们对2021年1月至2021年3月期间从白尾鹿身上采集的385份血液样本进行检测，发现近40%的血液样本中可以检测到针对新冠病毒的抗体，这表明已经有相当比例的白尾鹿感染了新冠病毒，这也是首次发现野生动物广泛接触了新冠病毒。   实际上，在新冠大流行刚开始的2020年，科学家们已经开始了对白尾鹿的检测，但整个2020年的检测并没有发现它们感染新冠病毒。   而在2021年，情况完全改变了，2021年1月开始的各种检测样本，均发现野生白尾鹿种群中大量感染新冠病毒。而这恰恰紧随着人类，尤其是美国感染新冠的高峰期之后。白尾鹿群中检测到的新冠病毒变异株，也证明了人类多次将最新的新冠变异株传播给了野生白尾鹿群。 自2021年1月起，研究人员在美国的24个州检测到了感染新冠病毒的野生白尾鹿，加拿大的各个地区同样也检测到了。2021年12月底，纽约市史坦顿岛上的野生白尾鹿竟也检测 Omicron 变异株。2022年3月，犹他州的野生骡鹿体内检测到了新冠病毒。   然而，野生鹿群中的新冠病毒传播似乎只局限在北美地区，到目前为止，欧洲的野生鹿群中还没有检测到新冠病毒感染的情况。生物学差异无法解释这种现象，从 ACE2 受体来看，欧洲鹿群和北美白尾鹿的新冠易感性是相似的。这说明北美地区的白尾鹿中的新冠病毒传播很可能是因为那里白尾鹿种群密度很高，并和人类频繁接触所致。在北美，野生鹿经常在野外随处走动，甚至会走进人们的后院，但这种情况在其他地方很少见，野生动物通常生活在保护区。   到目前为止，仍不清楚这些野生白尾鹿是如何感染新冠病毒的。可能是因为直接接触，例如人类直接抚摸白尾鹿或给它们投喂食物时的接触。在美国的一些州，有人专门饲养白尾鹿，还有一些针对受伤白尾鹿的救治，这都可能导致其与人类的密切接触，当它们感染新冠病毒后再回到野外，就可能将新冠病毒传播给其他白尾鹿。但这些接触难以解释如此野生鹿群中的如此大比例的传播。因此，也有观点认为这些野生白尾鹿可能是通过环境接触而感染新冠病毒，但这一点尚未得到严格证实。 还有一种观点认为，被新冠病毒污染的废水流入野外水源，可能使白尾鹿感染新冠。许多研究已经在污水中发现了新冠病毒 RNA，但目前还没有在废水中分离出具有传染性的新冠病毒毒株。   此外，还有报道称，野猫或野貂等动物可以能作为传播媒导致白尾鹿感染新冠病毒。   上述观点似乎都有一定道理，但也都不能完全解释野生白尾鹿中的大规模传播情况，很可能它们并不是通过单一原因造成的感染和传播，而是多种原因共同导致的。   白尾鹿是一种群居动物，它们通常在几平方公里的范围内活动，然而，在每年十月到第二年2月的繁殖季，这种情况就会发生变化。在此期间，鹿群会相互接触并大大扩大行动范围。它们之间在接触时会有很多鼻子碰鼻子的接触，这就导致一旦一只鹿感染了新冠病毒，它们的行为方式很容易造成新冠病毒在种群内的广泛传播。 之前在中东地区暴发的中东呼吸综合征（MERS-CoV），也是一种冠状病毒所致的致命传染病。而这种病毒就是由骆驼传播给人类的。因此，科学家们担忧白尾鹿成为新冠病毒的宿主，从而向人类传播。 一旦新冠病毒在白尾鹿体内建立长期感染，就可能在其体内发生变异、进化，并与其他冠状病毒重组，从而可能感染其他鹿或放牧动物如绵羊、山羊、奶牛等。 而越来越多的研究证明了这一点，新冠病毒在白尾鹿体内显示出长期进化的迹象。今年2月份，加拿大食品检验局的研究人员在预印本 bioRxiv 发表的一项研究显示，在安大略省采样的白尾鹿感染的新冠病毒与新冠原始毒株相比，具有76个突变位点，这些突变导致新冠入侵宿主细胞的S蛋白发生了变化，这种变化是高度可传播变异株成功的关键。而对这些病毒基因组的分析显示，与之亲缘关系最近的是一年以前感染人类的新冠病毒，这表明该病毒已经在白尾鹿中传播了很长时间。 2月份，宾夕法尼亚大学发表在预印本 medRxiv 的论文显示，当地白尾鹿中发现了与人类基因组不同的新冠 Alpha 变异株，这表明 Alpha 变异株之前感染白尾鹿后一直在白尾鹿体内独立进化。 更重要的是，有研究发现，安大略省一个人体内的新冠病毒与在白尾鹿中发现的新冠病毒基因组高度相似，尽管缺少关键证据，但科学家们怀疑此人可能从白尾鹿身上感染了新冠病毒。如果这一点得到证实，那么白尾鹿对人类的传播将令人担忧。   此外，白尾鹿和人类一样，能够多次感染新冠病毒，例如有研究发现，感染了 Omicron 的白尾鹿体内同样存在着针对 Delta 的抗体，这表明白尾鹿可以多次感染新冠病毒，这也意味着新冠病毒将难以从白尾鹿体内消失，从而继续造成传播。
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