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《Nature | mRNA的N(1)-甲基假尿苷化引起+1核糖体移框》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-08

  • 2023年12月6日，剑桥大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting 的研究论文。

    目前，临床获批的新冠mRNA中包含N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修饰，这一修饰被证明能够降低体外转录的mRNA的固有免疫原性。除了m1Ψ，现在常用的mRNA修饰还包括5-甲氧基尿苷（5moU）和5-甲基胞苷（m5C）。尽管对mRNA的修饰已经得到了广泛应用，但目前对这些修饰如何影响蛋白质合成，特别是对治疗性静脉注射mRNA的翻译的影响，仍然知之甚少。

    该研究发现，mRNA疫苗中常用的N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修饰，会导致mRNA翻译时的核糖体移码，在接种新冠mRNA疫苗的人体内发现了这种核糖体移码导致的脱靶”蛋白质的证据，而且会产生非预期免疫反应。该研究进一步提出了对mRNA序列的优化策略，以尽量减少未来基于mRNA的疫苗和疗法可能产生的潜在脱靶效应。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06800-3
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  • 《Nature | SMYD5甲基化rpL40促核糖体输出促癌》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-07-26
    • 2024年7月24日，德克萨斯大学Pawel K. Mazur、斯坦福大学Or Gozani共同通讯在Nature发表题为SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer的文章，揭示了赖氨酸甲基转移酶SMYD5通过直接调节核糖体输出，在癌症的恶性转化中发挥着关键作用的机制。这一发现不仅为癌症的分子基础提供了见解，而且为靶向治疗提供了一条有前景的新途径。 作者鉴定核心核糖体蛋白L40（rpL40）是SMYD5的主要底物。通过一系列生化和蛋白质组学分析，研究人员发现SMYD5在赖氨酸22（rpL40K22me3）上的三甲基化rpL40是一种对调节mRNA翻译输出至关重要的修饰。这种甲基化事件增强了致癌基因的翻译，从而促进了肿瘤的生长和转移。通过靶向SMYD5，可能阻断驱动癌症进展的异常蛋白质合成。研究表明，抑制癌症细胞系中的SMYD5–rpL40K22me3轴重编程蛋白质合成，减弱致癌基因的表达。这表明SMYD5抑制剂可以被开发为一类新的抗癌药物，有可能为目前的治疗提供更精确、毒性更小的替代方案，表明靶向SMYD5可能是治疗晚期癌症的有效策略。 该研究还探索了将SMYD5抑制与现有癌症疗法相结合的潜力。研究表明，抑制rpL40的SMYD5甲基化使癌细胞对PI3K和mTOR抑制剂高度敏感。SMYD5抑制和PI3K–mTOR阻断之间的协同作用为开发联合疗法开辟了可能性，该疗法可以显著改善癌症患者的治疗结果。该研究表明，SMYD5缺失、PI3K–mTOR抑制和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相结合，可以治愈侵袭性胃癌源性腹膜癌的小鼠模型。这种三重治疗方法不仅消除了肿瘤，而且实现了长期无瘤生存，突出了癌症个性化和多模式治疗策略的潜力。 总之，这项研究的发现标志着我们对癌症生物学的理解的突破，并为开发更有效的治疗方法提供了希望。通过揭示SMYD5在癌症进展中的关键作用，并展示靶向该途径的治疗潜力，该研究为未来的临床试验和最终将这些发现转化为改善患者护理奠定了基础。
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  • 《Nature | 真核核糖体易位过程中mRNA读框的维持》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-12-04
    • 2023年11月29日，斯特拉斯堡大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为mRNA reading frame maintenance during eukaryotic ribosome translocation的文章。 蛋白质合成的最关键步骤之一是信使RNA (mRNA)和转移RNA (tRNAs)的耦合易位，这需要将mRNA阅读框推进一个密码子。在真核生物中，易位加速，其保真度由延伸因子2 (eEF2)维持。目前，只有少数真核核糖体易位的快照被报道。 该研究报道了10个高分辨率低温电镜(cro - em)结构的延长的真核核糖体结合到由mRNA，肽基tRNA和去酰基tRNA组成的完整易位模块，其中7个还含有核糖体结合，自然修饰的eEF2。本研究概述了mRNA-tRNA-生长肽模块通过核糖体的过程，从eEF2转位酶调节的最早状态直到该过程的非常晚阶段，并显示了一个复杂的相互作用网络，防止了翻译阅读框的滑移。 该研究展示了真核易位的准确性如何依赖于真核特异性的80S核糖体、eEF2和tRNA元素。该研究的发现揭示了抗真菌eef2结合抑制剂sordarin阻止翻译的机制。研究人员还提出，由二苯二胺(eEF2中一个保守的真核翻译后修饰)施加的空间约束环境不仅稳定了正确的沃森-克里克密码子-反密码子相互作用，而且可能发现错误的肽基tRNA，因此有助于真核生物中更高的蛋白质合成准确性。
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