2024年7月24日，德克萨斯大学Pawel K. Mazur、斯坦福大学Or Gozani共同通讯在Nature发表题为SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer的文章，揭示了赖氨酸甲基转移酶SMYD5通过直接调节核糖体输出，在癌症的恶性转化中发挥着关键作用的机制。这一发现不仅为癌症的分子基础提供了见解，而且为靶向治疗提供了一条有前景的新途径。
作者鉴定核心核糖体蛋白L40（rpL40）是SMYD5的主要底物。通过一系列生化和蛋白质组学分析，研究人员发现SMYD5在赖氨酸22（rpL40K22me3）上的三甲基化rpL40是一种对调节mRNA翻译输出至关重要的修饰。这种甲基化事件增强了致癌基因的翻译，从而促进了肿瘤的生长和转移。通过靶向SMYD5，可能阻断驱动癌症进展的异常蛋白质合成。研究表明，抑制癌症细胞系中的SMYD5–rpL40K22me3轴重编程蛋白质合成，减弱致癌基因的表达。这表明SMYD5抑制剂可以被开发为一类新的抗癌药物，有可能为目前的治疗提供更精确、毒性更小的替代方案，表明靶向SMYD5可能是治疗晚期癌症的有效策略。
该研究还探索了将SMYD5抑制与现有癌症疗法相结合的潜力。研究表明，抑制rpL40的SMYD5甲基化使癌细胞对PI3K和mTOR抑制剂高度敏感。SMYD5抑制和PI3K–mTOR阻断之间的协同作用为开发联合疗法开辟了可能性，该疗法可以显著改善癌症患者的治疗结果。该研究表明，SMYD5缺失、PI3K–mTOR抑制和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相结合，可以治愈侵袭性胃癌源性腹膜癌的小鼠模型。这种三重治疗方法不仅消除了肿瘤，而且实现了长期无瘤生存，突出了癌症个性化和多模式治疗策略的潜力。
总之，这项研究的发现标志着我们对癌症生物学的理解的突破，并为开发更有效的治疗方法提供了希望。通过揭示SMYD5在癌症进展中的关键作用，并展示靶向该途径的治疗潜力，该研究为未来的临床试验和最终将这些发现转化为改善患者护理奠定了基础。
