目的
肥胖和二型糖尿病(T2D)是心血管疾病的主要危险因素。促凋亡神经酰胺合成失调减少β细胞胰岛素分泌，从而促进可能表现为T2D的高血糖状态。促凋亡神经酰胺调节胰岛素敏感性和葡萄糖耐量，同时与较差的心血管预后相关。Sirtuin-1 (SIRT1)是一种NAD +依赖性脱乙酰酶，可保护胰腺β细胞功能障碍；然而，肥胖T2D小鼠的全身水平降低，并可能促进促凋亡神经酰胺的合成和高血糖症。在此，我们旨在评估恢复循环SIRT1水平以预防肥胖和糖尿病小鼠代谢失衡的效果。
方法和结果
与年龄匹配的非糖尿病db/+对照组相比，肥胖-糖尿病小鼠(db/db)的循环SIRT1水平降低。在肥胖和T2D小鼠模型中，用重组鼠SIRT1恢复SIRT1血浆水平4周，防止了体重增加，并改善了葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和血管功能。非靶向脂质组学显示，SIRT1通过减少促凋亡神经酰胺的合成和积累来恢复β细胞的胰岛素分泌功能。分子机制涉及β细胞中SIRT1与Toll样受体4 (TLR4)的直接结合和脱乙酰化，从而通过AKT/NF-κB降低鞘脂合成的限速酶SPTLC1/2。在T2D患者中，代谢手术前SIRT1基线血浆水平高的患者显示β细胞功能恢复(HOMA2-β),并且更有可能在随访中出现T2D缓解。
结论
TLR4的乙酰化通过T2D的神经酰胺合成促进β细胞功能障碍，这种功能障碍被全身性SIRT1补充减弱。因此，全身性SIRT1的恢复可能提供一种新的治疗策略来抵消毒性神经酰胺的合成并减轻T2D的心血管并发症。
