《前列腺癌免疫冷微环境的肿瘤内源性调节因子》

  • 编译者: 黄雅兰
  • 发布时间:2025-09-28
  • 前列腺癌(PC)是一种众所周知的免疫冷肿瘤,因为它通常缺乏抗肿瘤免疫细胞的大量浸润,并且在晚期疾病如神经内分泌PC中,它可能缺乏免疫细胞。因此,不幸的是,大多数前列腺癌患者无法从免疫疗法的最新进展中获益。是什么导致了PC周围的免疫抑制微环境?在这篇综述中,我们讨论了前列腺肿瘤细胞固有的各种遗传和表观遗传调节因子,它们可能对肿瘤微环境产生深远的影响,从而促成这种免疫冷状态。为了改变肿瘤微环境,利用在其他肿瘤中取得巨大成功的现有和发展中的免疫疗法,靶向癌细胞本身将是至关重要的。
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    • 靶向药物筛选 靶向药物特异性地作用于发生特定基因突变的位点,使肿瘤细胞死亡且不会杀伤肿瘤周围的正常组织细胞。利用多基因检测技术,检测和分析前列腺癌患者肿瘤组织/血液中靶向药物相关基因的突变状态,帮助医生为患者筛选出最可能从中受益的靶向药物。 化疗用药毒副作用评估 患者与生俱来的药物代谢和清除能力直接决定化疗药物的有效性及毒副作用的强弱。利用多基因检测技术,检测和分析前列腺癌患者临床常用药物代谢和清除相关基因多态性位点,提示患者对化疗方案的有效性和毒副作用,帮助医生和患者更加合理的选择化疗药物。 临床试验入组 目前关于前列腺癌基因靶向治疗已有了很大突破,如美国阿斯利康(AstraZeneca)所研制的PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)已于2016年初获FDA授予的突破性疗法资格,用于BRCA1/2或ATM基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗。此外还有更多的在研药物处于临床试验阶段。利用多基因检测技术,检测和分析患者是否携带有正在进行临床试验的药物或证明在前列腺癌中可获益的其他药物相关基因突变,最大化前列腺癌患者的用药获益可能。
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    • 来源专题:重大慢性病
    • 编译者:黄雅兰
    • 发布时间:2023-10-31
    • 目的: 约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌患者出现PTEN功能丧失/PI3K通路过度激活,导致多种恶性肿瘤的治疗效果不佳和对免疫检查点抑制剂的耐药性。我们之前在前列腺特异性PTEN/p53基因工程小鼠(p B- Cre;PTENfl/flTrp53fl/fl GEM)在40%对雄激素剥夺治疗(ADT)/PI3K抑制剂(PI3Ki)/PD-1抗体(aPD-1)组合耐药的小鼠中证实了反馈Wnt/β-连环蛋白信号激活,导致肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)之间乳酸盐串扰、组蛋白乳酸化(H3K18lac)和TAM内吞噬细胞抑制的恢复。在这里,我们针对ADT/PI3Ki/aPD-1联合耐药的免疫代谢机制,目的是在PTEN/p53缺陷型前列腺癌中实现持久的肿瘤控制。 实验设计: p B- Cre;PTENfl/flTrp53fl/fl GEM用ADT(地加瑞克)、PI3Ki (copanlisib)、aPD-1、MEK抑制剂(曲马替尼)或豪猪抑制剂(LGK`974)作为单一药物或其组合进行治疗。MRI用于监测肿瘤动力学,对前列腺肿瘤或已建立的GEM衍生细胞系进行免疫/蛋白质组学分析/离体共培养机制研究。 结果: 我们测试了在degarelix/copanlisib/aPD-1治疗中加入LGK`974抑制Wnt/β-catenin通路是否增强了GEM中的肿瘤控制,并观察了由于MEK信号反馈激活而产生的新耐药。基于我们的观察,即degarelix/aPD-1治疗导致MEK信号的部分抑制,我们用曲马替尼替代degarelix/aPD-1治疗,并在TME通过H3K18lac抑制和完全TAM激活在100%小鼠中观察到PI3Ki/MEKi/PORCNi的持久肿瘤生长控制。 结论: 在PTEN/p53缺陷的AVPC中,消除癌细胞和TAM之间乳酸介导的串扰导致持久的ADT非依赖性肿瘤控制,并保证在临床试验中进一步研究。