《美研究人员发现一种治疗沙林等神经毒剂的新疗法》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: huangcui
  • 发布时间:2019-02-22
  • 1月2日,Science Translational Medicine期刊发表的一项研究显示,美国研究人员发现一种治疗沙林等神经毒剂的新疗法,可提供针对这些药物的长效保护。虽然这种治疗方法只在啮齿动物身上进行过测试,但一些科学家表示,有朝一日可以防止接触这些致命化学武器的人受到持续的脑损伤或死亡。

    沙林等神经毒剂属于有机磷酸盐,除用于战争外,其中一些化合物作为杀虫剂被广泛使用。它可通过呼吸道、眼睛或皮肤迅速进入人体,因此具有高度的致命性。一旦进入细胞,该类物质会抑制一种重要的酶,其正常功能是分解乙酰胆碱,乙酰胆碱是一种帮助肌肉收缩的神经递质。当过多的乙酰胆碱积聚时,受害者会出现剧烈的肌肉痉挛并最终停止呼吸。目前的解毒剂必须尽快使用,虽然它们可以帮助减轻中毒的症状,但它们不直接作用于神经毒剂。

    该研究中,研究人员尝试了一种新的方法。他们将一种名为OPH的有机磷靶向酶包裹在一层柔性聚合物凝胶涂层中。最终的结果是纳米大小的微粒能够不被免疫系统检测到,并且比单独的酶在体内停留的时间更长。在暴露于神经毒剂之前使用,纳米颗粒可清除血液中的化学物质。单次注射的大鼠在5天内完全不受有机磷暴露的影响,且没有副作用。在接受治疗的豚鼠中,纳米颗粒保护动物8天不受多次沙林注射的影响。接下来,研究人员计划测试这种纳米颗粒在猴子身上的作用时间,他们还将观察是否可以使用多种剂量。之后,将进行临床试验来测试这种疗法在人体中的安全性。

相关报告
  • 《研究为脊索瘤(一种罕见的骨癌)的新疗法带来了希望》

    • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-02-22
    • 一项发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的研究表明,几个研究中心的科学家与一个致力于研究一种罕见癌症的非营利组织结成的伙伴关系正开始结出果实。该研究结合了细胞系和动物模型中的遗传和小分子实验,揭示了一种潜在的分子治疗脊索瘤的方法,脊索瘤是脊柱、骶骨和颅底的肿瘤家族,其治疗方法间接干扰了这些肿瘤的遗传缺陷。 每年,每百万人中就有一人患有脊索瘤。这些癌症被认为是由脊索遗留下来的细胞引起的,脊索是胚胎中充当新生脊柱的组织杆。脊索瘤患者通常接受手术和放疗,但肿瘤往往在治疗后复发。 脊索瘤和脊索细胞有一个共同的特点:转录因子brachyury的高表达。短索细胞主要在胚胎细胞中活跃,这表明脊索瘤可能是由于该因子在成年细胞中持续存在或在其应该保持沉默时重新激活而形成的。 然而,由于缺乏对脊索瘤遗传学的系统知识,科学家们不能确定近节棘突龙在生物学上的真正重要性。我们需要的是一份完整的脊索瘤基因依赖性的清单——肿瘤生存所需的基因,这些基因代表了能够提供对癌症生物学和易于控制的治疗靶点更深入了解的弱点。 填补这一空白的是布罗德研究所(Broad Institute)、贝勒医学院(Baylor College of Medicine)、达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)和脊索瘤基金会(Chordoma Foundation)之间关系的核心。脊索瘤基金会是一家非营利组织,致力于加速脊索瘤新疗法的开发。2015年,该基金会与该研究的通讯作者——布罗德核心研究所成员斯图尔特·施赖伯、布罗德研究科学家塔纳兹·沙里夫尼亚、贝勒的查尔斯·林、布罗德校友乔安妮·科茨(现就职于Jnana Therapeutics)——以及他们的合作者合作,系统地探索脊索瘤的生物学,揭示新的治疗可能性。 Sharifnia在Schreiber实验室和布罗德的化学生物学和治疗科学项目工作,他说:“这项工作需要跨领域的专业知识:遗传学、化学、表观遗传学和脊索瘤生物学。”“我们很幸运地在这些领域都有合作伙伴,共同为这项研究做出贡献。” 探测的缺点 研究小组从一系列基因组级别的基于crispr的敲除筛选开始,测试敲除18500多个基因是如何单独影响两个脊索瘤细胞系的。有趣的是,数据显示脊索瘤的最高遗传依赖是T:编码短链的基因。 同时,研究小组在脊索瘤细胞中筛选了近460种小分子化合物,寻找关于肿瘤生物学的更多线索。在他们的研究中,一些最有效的化合物干扰了一组转录周期蛋白依赖性激酶(CDKs)——一种帮助调控基因转录的酶——称为CDK7, CDK9,CDK12,CDK13。支持这些发现的是,其中三种酶的基因在脊索瘤的基因依赖性列表中也很高。 四种突出的CDK酶在调节基因活性方面发挥着积极作用,并倾向于聚集在超增强子上和周围:大型、密集的非编码基因调控DNA簇,影响基因表达的整个程序。当研究小组绘制脊索瘤的调控基因组图谱时,他们确实发现了一种与短臂鱼自身基因T重叠的超级增强子。 Sharifnia说:“发现与t相关的超级增强因子是令人兴奋的,因为它揭示了脊索瘤细胞如何调节近端生长的潜在机制。”“这也让我们知道了如何将近端棘作为治疗目标。” 走间接路线 像brachyury这样的转录因子是非常难以直接对抗的。然而,脊索瘤对短链细胞和转录CDK酶的依赖,以及它们围绕这一关键的超级增强子的聚合,提出了一个诱人的问题:转录CDK靶向药物(其中一些已经在临床试验中)能否通过阻止细胞产生短链细胞来治疗脊索瘤? 细胞系和动物模型试验表明,通过一种名为THZ1的化合物(它阻断CDKs 7、12和13),脊索瘤小鼠的肿瘤明显缩小,答案是肯定的。这些发现,如果在其他研究中得到证实,表明THZ1或类似的药物可能是治疗脊索瘤患者的有价值的选择。 “我们的研究为脊索瘤的生物学和弱点提供了第一个全面的观点,”Schreiber说。“这些发现,再加上化学生物学的进步,提供了探针化合物,我们认为这可能是治疗脊索瘤的有力一步,可以造福于患者,尤其是那些处于晚期疾病的患者。” 患者带路 Sharifnia指出脊索瘤患者在研究的各个阶段的深度和热情参与是团队成功的关键因素。 “这项研究是可能的,因为脊索瘤患者和他们的家人不仅支持这项工作,而且在我们所采取的科学方向上也有发言权,我们都希望这个方向能够导致快速的临床转化,”她解释说。“他们参加了我们的科学会议,并和我们一起在野外度过了一段时间。他们的参与告诉我们,在研究一种罕见的癌症时,科学家和患者是很好的盟友。 脊索瘤患者、脊索瘤基金会(chordoma Foundation)主任、《自然医学》(Nature Medicine)杂志论文的作者乔希·索莫(Josh Sommer)说,“这些结果不仅有力地证实了短臂畸形是脊索瘤的致命弱点,而且揭示了一种有希望的方法,可以用临床已有的药物来治疗它。”“这是一个让人充满希望的真正原因,也是每个为这个项目做出贡献的人的胜利。” 脊索瘤基金会、国家癌症研究所、英国癌症研究所和其他机构为这项研究提供了支持。Stuart Schreiber是霍华德休斯医学研究所的研究员。
  • 《砷剂疗法的前世今生》

    • 来源专题:微藻光驱固碳合成生物燃料产品的关键技术研究
    • 编译者:王阳
    • 发布时间:2021-01-08
    • 「砒霜」,是一种闪耀在世界历史与文学作品中的物质,一直被认为是毒药的代名词。在古代,它廉价易得,急性中毒后又没法抢救,因而被广泛使用,可以说是跨越了阶层、地域与时空的 「经典毒药」。 从《水浒传》中的武大郎,到拿破仑与他的老对手英国国王乔治三世,再到清末的光绪帝。他们的死亡,与砒霜都脱不了关系。 作为一种毒药,砒霜也是各个国家的传统医学中的重要组成部分。在青霉素出现之前,治疗梅毒的一线药物就是砒霜,疯王乔治三世砒霜中毒的原因,也是因为他患有的精神问题需要砒霜来治疗。 我国文化中自古以来就有「以毒攻毒」的理念,对「砒霜」的药用价值也早有研究。但真正将砒霜入药带入现代医学的,还要从几个中国学者说起。 砒霜抗癌第一战 1971 年,在哈尔滨医科大学附属第一医院工作的张亭栋从同事韩太云得知到一个治疗淋巴结核的老方,老方中含有用含砷、汞和蟾毒等多种剧毒物质。这个方子在民间也被用来治疗癌症。 张亭栋也发现这个药方中的砒霜,也就是三氧化二砷(以下简称 ATO),是该方中唯一有效的治疗性分子,汞和蟾毒反而会导致严重的副作用。   图片来源:知网 1973 年,张亭栋与韩太云在当地的《黑龙江医药》发表了一篇题为《「癌灵注射液」治疗 6 例白血病初步临床观察》的论文[1]。 在该论文中,张亭栋与合作者们首次用现代医学的检验方法评估了由 ATO 与汞组成的「癌灵注射液」(癌灵 1 号)对白血病的治疗作用。这篇一开始没引起太多人注意的论文,却为血癌治疗领域打开了一扇全新的大门。 随后的几年中,张亭栋先后发表了数篇临床研究论文,并将白血病的范围进一步细分到了急性白血病,并报道了使用癌灵 1 号能够实现完全缓解。 图片来源:知网 在 1979 年一篇发表在《黑龙江医药》题为《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》的研究中[2],张亭栋与合作者对 55 名急性粒细胞白血病患者的治疗效果及性能进行了分析,发现癌灵 1 号的总缓解率为 70%,甚至有 12 例达到完全缓解。这是非常惊人的疗效。   图片来源:知网 随后的十余年中,张亭栋将砷剂的适应症扩展到了急性非淋巴细胞性白血病,并最终发现,砷剂对急性早幼粒白血病(APL)的疗效极佳,完全缓解率过半。1992 年发表在《中国中西医结合杂志》的题为《癌灵 Ⅰ 号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病 32 例》的论文[3],就报道了相关临床实验的结果。该结论后续也得到其他研究的证实。 但遗憾的是,由于所有论文都是发表在中文期刊上,张亭栋的研究并未引起全球医学界的关注。与之形成鲜明对比的,是几乎在同一时间被国际医学界发现的全反型维甲酸(ATRA)。ATRA 在上海第二医学院王振义团队的研究中,被发现拥有治疗 APL 的优秀疗效,因为相关论文发表在英文期刊上,也得到国际学术界的广泛好评。 直到 1996 年,ATO 走出国门的事情才出现转机。 走出国门 1994 年前后,刚刚回国不久的陈竺教授夫妇注意到了张亭栋的研究,并发现其蕴含的巨大潜力。他们认为这样的优秀的药物值得让全世界知道。两人遂开始合作,对 ATO 治疗 APL 进行了基础机制研究。 图片来源:Blood 1996 年,二人合作在国际血液病顶级期刊 Blood 发表了题为 In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins 的研究[4],报道了砷剂治疗 APL 的分子机制。 该研究不仅开启了人类对 ATO 抗癌机制的探索,还终于让这一国产发现走向了世界。 图片来源:Science 该研究的发表,迅速在国际血液病领域引发了巨大的轰动。Blood 论文发表的一天后,Science 上就刊登一篇题为 Ancient Remedy Performs New Tricks [5] 的专题报道,将这份中国传统医学的「馈赠」推到 APL 治疗的风口浪尖。   图片来源:Blood 1 年后,陈竺夫妇与张亭栋携手王振义,在 Blood 上同时发表了两篇题为 Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells[6] 与 Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients 的系列临床研究[7]。报道了 ATO 在 APL 与 APL 复发患者中的神奇疗效。 这些论文在医学界引起了巨大的轰动,直接将砷剂带向了 APL 疗法研究的最前线。其分量之重,影响之大,从第二篇论文作者列表的三个中国工程院院士的名字中可见一斑。 砷剂,不只是血癌 随后的二十多年中,无论是国内 ATO 研究的「先行者」,还是世界上其他国家的「跟随者」,都开始对 ATO 的抗血癌机制展开了研究。也开始注意到砷剂的应用,远不止治疗 APL 这么简单。 在张亭栋和他的合作者最早期的研究中,就发现「癌灵一号」不仅对血癌有奇效,还能够治疗诸如淋巴瘤和食管癌的其他癌症。 进入二十一世纪后,各国的学者也发现了一样的现象。ATO 在部分肝癌和多发性骨髓瘤中表现出一定的疗效。 让医学者苦恼的是,ATO 在其他癌症的疗效飘忽不定,并不像它在 APL 中那样能够化腐朽为神奇。 如何让 ATO 更有效的帮助其他癌症的患者,成为了砷剂研究者们下一个需要解决的问题。而精准医疗概念的兴起,为砷剂研究者们指明了新的方向。 图片来源:Cancer Cell 2020 年 12 月 24 号,来自上海交通大学瑞金医学的卢敏团队在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为 Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site 的研究[8],报道了 ATO 是如何通过砷原子填补明星抑癌基因 p53 的空腔,以维持后者的稳定,并恢复 p53 抑癌功能的全新机制。这意味着砷剂在治疗结构突变型 p53 癌症中具有巨大的潜力。 全世界一半的癌症患者具有 p53 突变,其中带有结构性突变的人群也不在少数。利用精准医疗,现代医学能够快速的识别出适合使用砷剂治疗的人,并造福广大的癌症患者。该发现也使得砷剂的未来,比 APL 更加广阔。 图片来源:未来科学大奖 2016 年与 2018 年,砷剂先后获得了欧盟与 FDA 的批准,成为 APL 治疗的一线疗法。在 2020 年,在 ATO 与 APL 研究中作出突出贡献张亭栋与王振义共同获得了未来科学大奖,表达了中国科学界对砷剂的肯定。 我们也由衷的希望,这个来源于中国传统医学的药物,能够拯救更多患者的生命。