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《新研究发现21种现存药物有潜力治疗新冠肺炎》

  • 来源专题：新药创制
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2020-07-27

  • 在一项新的研究中，来自中国香港大学、美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）和加州生物医学研究所等研究机构的研究人员鉴定出21种现有的药物可以阻止导致COVID-19疾病的新型冠状病毒SARS-CoV-2的复制。

    在这21种有效阻断病毒复制的药物中，研究人员发现：（1）13种药物之前已经进入了针对其他适应症的临床试验，并且在可能在COVID-19患者体内安全达到的浓度或剂量下有效；（2）两种药物已经获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，即针对过敏的阿司咪唑（astemizole）和针对麻风病的氯法齐明（clofazamine），而且瑞德西韦已经获得FDA的紧急使用授权用于治疗COVID-19；（3）四种药物与瑞德西韦协同作用，包括氯喹衍生物汉防己甲素（hanfangchin A），这是一种已经达到III期临床试验的抗疟药。

    来源于生物谷

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  • 《上科大等联合攻关团队科研成果荣登Nature——解析新冠病毒主蛋白酶三维结构，发现潜在药物》
    • 来源专题：科技大数据监测服务平台
    • 编译者：zhoujie
    • 发布时间：2020-04-10
    • 北京时间4月9日下午5点，经国际权威学术刊物Nature邀请投稿，上海科技大学饶子和/杨海涛团队与合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”在该期刊上联合发表了新冠病毒的重要研究成果“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”，率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三维空间结构，并综合利用三种不同的药物发现策略，找到针对新冠病毒的潜在药物。 这也是今年以来上科大在国际顶尖学术期刊发布的第三篇重大科研成果。今年1月31日，我校iHuman研究所执行所长刘志杰研究团队在人源大麻素受体结构与功能的最新研究成果，在Cell上在线发表；2月20日，iHuman研究所徐菲课题组与合作组解析首个孤儿受体三维结构的科研成果，在Nature上在线发表。 截至4月8日，全球累计确诊新冠肺炎约150万人，死亡人数超过8.7万人，已覆盖全球200多个国家和地区。新型冠状病毒与严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）具有较近的亲缘关系，因缺乏特效药和疫苗，针对新型冠状病毒的药物靶点科研攻关及新药研发迫在眉睫。 新型冠状病毒非常“狡猾”，在入侵细胞后，会立即利用细胞内的物质合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽（pp1a和pp1ab）。这两条复制酶多肽需要被剪切成多个零件（如RNA依赖的RNA聚合酶、解旋酶等等）；这些零件进一步组装成一台庞大的复制转录机器，然后病毒才能启动自身遗传物质的大量复制。两条复制酶多肽的剪切要求异常精确，因此病毒自身编码了一把神奇的“魔剪”——主蛋白酶（Mpro）。这把“魔剪”在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当这些位点被正常切割后，这些病毒复制相关的“零件”才能顺利组装成复制转录机器，启动病毒的复制。由于主蛋白酶这把“魔剪”在病毒复制过程中起到至关重要的作用，且人体中并无类似的蛋白质，因此主蛋白酶就成为一个抗新冠病毒的关键药靶。 其实在过去30年间至少出现了30种新发传染病（如SARS、 MERS等），如何能在疫情期间迅速找到具有临床潜力的药物仍然是一个重大挑战。为解决这一难题，攻关“联盟”首先瞄准了“老药”，即成药、临床试验药物以及天然产物；其次攻关“联盟”同时开展了从头设计、计算机虚拟筛选和高通量筛选三种不同的研究策略，三管齐下。 在从头设计的研究策略中，攻关“联盟”发现迈克尔受体N3是一个主蛋白酶的强效抑制剂，并率先解析了2.1Å的“主蛋白酶-N3”的高分辨率复合物结构（随后又提高至1.7Å），这也是世界上第一个被解析的新冠病毒蛋白质的三维空间结构。为方便相关的科技工作者第一时间开发以该酶为靶点的抗病毒药物，攻关“联盟”第一时间公开了研究成果，并在PDB蛋白质结构数据库（Protein Data Bank, PDB）公开了结构坐标。自1月26日起，团队已为国内外300多家高校、研究机构及企业的实验室直接提供了数据。该结构被PDB蛋白质结构数据库选为2020年2月的明星分子（February Molecule of the Month），并被PDB撰文报道。 此后，攻关“联盟”继续联合利用虚拟筛选和高通量筛选策略相结合的方式，对10000多个老药、临床药物以及天然活性产物进行筛选，发现了数种对主蛋白酶有显著抑制作用的先导药物，其中包括双硫仑（disulfiram）、卡莫氟（carmofur）、依布硒（ebselen）、紫草素（shikonin）、Tideglusib和PX-12等。后续的抗新冠病毒实验显示，依布硒和N3均能在细胞水平显著抑制新冠病毒的复制。值得一提的是，依布硒已用于治疗听力障碍等多种疾病的临床试验（完成临床二期），并具有很好的安全性表现。上述研究成果，为迅速开发具有临床潜力的抗新冠肺炎的药物奠定了重要基础。 上海科技大学、清华大学联合培养博士研究生靳振明、杜小宇为论文并列第一作者，上海药物所许叶春研究员、军事科学院军事医学研究院邓永强副研究员、武汉病毒所博士研究生刘美琴为论文的并列第一作者，上海药物所研究员兼上海科技大学免疫化学研究所特聘教授蒋华良院士、清华大学教授兼上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士、上海科技大学免疫化学研究所课题组长杨海涛研究员（兼生命科学与技术学院副教授）为共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。“抗新冠病毒攻关联盟”由上海科技大学-清华大学饶子和/杨海涛团队、中国科学院上海药物所蒋华良团队、军事科学院军事医学研究院秦成峰团队以及中国科学院武汉病毒所石正丽团队、肖庚富团队等组成。国家蛋白质科学中心（上海）主任兼上海科技大学生命科学与技术学院教授许文青、澳大利亚昆士兰大学的Luke W. Guddat教授参与了此项研究。 攻关“联盟”中的饶子和院士研究团队自从2003年SARS暴发以来，在17年间一直致力于冠状病毒关键药靶的研究及抗病毒新药的研发。研究团队在SARS暴发期间，就曾在世界上解析了首个SARS病毒蛋白质（主要蛋白酶）的三维空间结构，为抗SARS药物的研发提供了关键结构依据；随后研究团队又设计和开发出首个抑制所有冠状病毒的广谱抑制剂。这些前期的研究都为本研究的顺利开展奠定了基础。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2223-y
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  • 《药物发现中最好的秘密是Twist》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-04-23
    • 从食品配料到医疗保健，蛋白质工程在各种应用中的重要性已不是什么秘密。使用合成生物学工具，我们可以创建越来越精确和优雅的酶，优化无数新的和有用的功能。抗体工程是近年来最关键和最有前途的技术之一，并且有可能改变数百万患有糖尿病，癌症和其他衰弱状况的人的生活。 然而，目前设计工程化抗体库的方法 - 变体 - 以确定那些非常适合于感兴趣的疾病或细胞的方法，除了耗时之外，还缺乏控制，缺乏覆盖和不精确。在花费数月创建和测试变体之后，研究人员可能不会再追求他们的任务，因为他们使用的技术未能产生他们所需的关键变体。这意味着那些最需要新药的人必须继续等待救济。 有一种更好的方法 - 整个社区尚未意识到的方法。但这很可能很快就会改变。盖子即将脱离药物发现中最保守的秘密。 精确，无偏见和快速的抗体变体文库 该秘密的所有者是Twist Biopharma的CSO和Twist Bioscience的蛋白质工程副总裁Aaron Sato。 您可能已经熟悉Twist革命性的高通量硅DNA合成平台，该平台为全球学术界和工业界的研究人员减少了基因合成的时间和成本。然而遗传密码的力量在最终产品中实现：蛋白质。在Twist现有技术的基础上，佐藤的蛋白质工程团队在短短一年时间内成长为一支由12人组成的紧密团队，他们通过多种技术展示了概念证明 - 佐藤说，他们的速度证明了这一点。可以产生抗体库并产生真正的影响。这一成功很大程度上归功于其团队指尖提供的多种资源 - 例如大型自动化团队和生物信息学以及软件支持 - 在Twist规模的传统生物技术公司中无法获得。 他们的抗体变体文库技术是独特的，因为它精确，提供无偏，全面覆盖抗体变体，不引入终止密码子/序列负债，并且像所有Twist产品一样，使用NGS来确认和保证抗体序列。与Twist Biopharma分开，Twist Bioscience的图书馆概念验证研究之一，由David?ling及其同事在阿斯利康的创新药物和早期发展生物技术部门（以及伦敦帝国理工学院的合作者）领导，证明了Twist的图书馆技术产生了99.9％的与ePCR相比，预测的最大氨基酸变体数量仅为35％。由Twist图书馆确定但未发现ePCR产生的文库中的一些被认为是潜在药物开发的候选者。 “我认为这是我们在蛋白质工程中所做的一代，”佐藤说。 “我总是发现Twist库技术能够实现我们一直梦寐以求的这些酷库，因为我们无法精确定义每个序列。现在我们可以，因为我们可以合成这么多。在未来，[我们的]技术将使科学家成为他们的创造性人才，创造新的图书馆和他们过去无法做到的发现技术类型。“ 告诉我数据 可以肯定的是，这是一项有风险的业务，因为技术仍然是如此新颖，并且正在被证明。佐藤说，他们收到的最大反馈不是批评，而是对他们的技术缺乏信心。 “人们希望看到更多数据;为了销售这项技术，人们需要相信它能够发挥作用，并且通过看到我们正在做的事情的结果来获得信心，“佐藤说。 “我们只需要继续进行概念验证研究，以显示我们所做的事情的价值，并且我预见到人们会对我的技术感到如此兴奋，就像我那样[反馈]只会解决自己的问题。真的明白这带来的价值。“ 目前，许多概念验证研究都是与范德比尔特大学医学中心等学术团体和小型公司合作完成的。佐藤认为，小公司是理想的合作伙伴，因为他们愿意冒一些风险尝试像Twist蛋白质变体库技术这样的革命性新技术。他们将Twist视为他们可以合作的合作伙伴，以找到他们不知道如何解决的问题的解决方案 - 无论是特定目标还是特定细胞疗法 - 这使得这种合作关系极为富有成效。 赋予改变生活的疗法 然而，大型制药公司开始认识到他们技术的力量只是时间问题，佐藤说，他们最近宣布与LakePharma合作将有助于推动他们在这个领域取得进展。通过这种合作关系，Twist和LakePharma将使用合成抗体库来发现针对GPCR的新型抗体，这些抗体涉及多种疾病，从炎症和疼痛到癌症。在不久的将来，Twist Bioscience将为其他目标类别提供额外的合成库，LakePharma将使用它们来对抗其他目标类别。 这只是医学新时代的开始，而Twist计划引领潮流。例如，Twist具有独特的优势，可以帮助CAR-T治疗领域的公司，因为这种方法取决于抗体的作用。这些公司可以使用Twist的合成抗体库快速发现它们可以简单地整合到其CAR T平台中的靶向分子。换句话说，Twist的技术很可能成为改变生活的疗法背后的引擎 - 甚至可能治愈。 Twist的首席执行官艾米丽·勒普鲁斯特（Emily Leproust）表示，她的CSO最好的药物发现秘密很快就会被淘汰 - 它已经走了出来。 “很快，”她说，“人们将意识到技术的力量，我们认为这将改变药物发现的方式，并可能改变许多人的生活。” Aaron Sato和Emily Leproust将于10月1日至3日在旧金山的SynBioBeta 2019演讲。与创新者和公司会面，寻找新的机会，合作并发现生物工业革命的潜力。
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