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《PD-沉默的CAR-T细胞：前景和挑战。》

  • 来源专题：新药创制
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2019-11-20

  • 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗方面空前的疗效为包括实体瘤在内的多种癌症患者带来了新的希望。 但是，CAR-T细胞疗法在根除实体瘤方面面临巨大挑战。 为了克服这些看似难以克服的障碍，需要具有增强的抗肿瘤功效的更“强大”的CAR-T细胞。 新兴数据表明，通过基因组编辑同时PD-1沉默，可以显着增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，而不会产生明显的毒性。 这篇综述着重于PD-1基因沉默的CAR-T细胞在癌症治疗中的最新进展。 在这里，我们讨论了这种新的联合策略的关键原理，并总结了可用的临床前研究。 提供了有关人类临床研究的更新，以及使用具有PD-1沉默作用的CAR-T细胞进行的已注册癌症临床试验的更新。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31733578
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相关报告

  • 《Cell | CAR-T治疗肌炎和系统性硬化症》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-07-17
    • 2024年7月17日，海军军医大学第二附属医院(上海长征医院) 徐沪济、华东师范大学杜冰、浙江大学附属第二医院吴华香、华东师范大学刘明耀共同通讯在Cell发表题为Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis的文章，将CAR-T疗法的潜力扩展到自身免疫性疾病领域，为严重肌炎和系统性硬化症患者带来了希望。这项研究首次在人类中使用了现成的针对CD19的同种异体CAR-T细胞产品TyU19治疗难治性自身免疫性疾病。这种方法解决了该领域的一个关键挑战，即与自体CAR-T疗法相关的高成本和后勤障碍需求的每个患者的个性化定制。 研究人员使用CRISPR-Cas9技术对TyU19进行基因工程改造，以敲除关键的免疫排斥靶点，从而降低移植物抗宿主病（GVHD）的风险并增强产品的免疫相容性。这种多重基因组编辑方法涉及敲除人类白细胞抗原（HLA）-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1，同时保留HLA-C以维持天然免疫耐受。正如全面的基因组分析所证实的那样，由此产生的细胞产品显示出高比例的CAR阳性细胞和极小的脱靶效应。 研究招募了三名患有难治性自身免疫性疾病的患者——一例免疫介导的坏死性肌病（IMNM）和两例弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）。这些患者已经用尽了常规治疗方案，尽管进行了积极的治疗，但仍在经历疾病的进展。此实验研究在ClinicalTrials.gov（NCT0585997）上注册。按照标准的预处理方案，患者接受了TyU19的单次输注。CAR-T细胞在体内扩增并有效地清除了B细胞，实现了持续数月的深度B细胞再生障碍。从疾病活动评分的显著降低和器官功能的改善中看出，这种严重的B细胞耗竭伴随着显著的临床改善。 IMNM患者肌酸激酶水平显著降低，肌肉力量恢复正常，反映了骨骼肌损伤的解决。同样，dcSSc患者在皮肤纤维化、肺功能和心脏受累方面表现出显著改善，之前被认为不可逆的纤维化损伤得到逆转。重要的是，治疗的耐受性良好，没有细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病的迹象。患者的生命体征在整个监测期间保持稳定，免疫球蛋白水平没有明显波动，表明暂时的B细胞耗竭没有损害他们的免疫系统。 这项研究是CAR-T治疗自身免疫性疾病发展的一个重要里程碑。通过证明现成的同种异体CAR-T产品的可行性和安全性，作者为患有严重自身免疫性疾病的患者提供了更广泛、更具成本效益的治疗选择。这些发现还强调了CAR-T疗法靶向和消除自身反应性B细胞的潜力，与目前的B细胞耗竭疗法相比，可以提供更深、更持久的缓解。虽然这项研究是初步的，需要在更大的队列中进一步验证，但它为探索TyU19在不同患者群体和自身免疫性疾病中的可扩展性和稳健性奠定了基础。研究人员计划在六个月的随访期后继续监测患者，以评估治疗的长期疗效和安全性。此外，他们的目标是研究更高剂量或多剂量策略，以优化治疗反应。 总之，这项研究预示着自身免疫性疾病治疗的新时代，为往往无法控制疾病的持续发展的传统疗法提供了一种有前景的替代方案。CAR-T疗法从肿瘤领域成功转化为自身免疫性疾病，突显了这种创新方法的多功能性和变革潜力，为未来更广泛的患者能够获得个性化和精确的免疫疗法铺平了道路。
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  • 《新方法促进CAR-T细胞在实体瘤中存活和增殖》
    • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
    • 编译者：李丹丹
    • 发布时间：2020-03-21
    • 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫治疗是利用基因工程技术改造癌症病人自身的T细胞，使其获得肿瘤特异性识别及杀伤功能，从而实现有效抗癌的一种新型免疫疗法。利用白介素等免疫调节性细胞因子可显著的提高CAR-T细胞的活性，但也会不恰当的激活机体免疫系统，使该疗法的安全性受到严峻挑战。2020年2月3日，据Nature Biotechnology杂志报道，来自西安交通大学第二附属医院肿瘤病院和北卡罗莱纳大学教堂山分校的科研团队开发了一种工程化免疫细胞的方法，即使在敌对的肿瘤内也可以提高其存活和增殖。研究人员利用一种刺激信号激活CAR-T细胞，同时避免激活其他可能引起脱靶副作用的免疫细胞。 首先，研究人员发现了关于刺激分子白细胞介素23（IL-23）功能的重要见解。他们确定只有当抗癌的T细胞被激活时，这种刺激信号的受体才存在。随后，研究人员向T细胞中加入IL-23，结果发现当这些T细胞被激活时，细胞因子会促进它们的增殖，而对未被激活的T细胞没有任何影响。因此，研究人员对这些T细胞进行了基因改造，使得当它们识别出肿瘤并被刺激而杀死肿瘤时，会被刺激而产生IL-23从而促进其增殖。 在神经母细胞瘤和胰腺癌的小鼠模型中，这种新型CAR-T细胞抑制肿瘤生长和复发的效果得到了证实。值得一提的是，经基因改造的CAR-T细胞分泌的白介素-23作用范围限制在被激活后的T细胞内，且优先结合于分泌白介素-23的T细胞自身，而局部环境中同样处于激活状态并表T细胞无显著结合。这种作用位置及作用细胞选择的特异性，使细胞因子系统性释放和作用的风险大大降低，也进一步保障了其应用的安全性。
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