《新方法促进CAR-T细胞在实体瘤中存活和增殖》

  • 来源专题:中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者: 李丹丹
  • 发布时间:2020-03-21
  • 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫治疗是利用基因工程技术改造癌症病人自身的T细胞,使其获得肿瘤特异性识别及杀伤功能,从而实现有效抗癌的一种新型免疫疗法。利用白介素等免疫调节性细胞因子可显著的提高CAR-T细胞的活性,但也会不恰当的激活机体免疫系统,使该疗法的安全性受到严峻挑战。2020年2月3日,据Nature Biotechnology杂志报道,来自西安交通大学第二附属医院肿瘤病院和北卡罗莱纳大学教堂山分校的科研团队开发了一种工程化免疫细胞的方法,即使在敌对的肿瘤内也可以提高其存活和增殖。研究人员利用一种刺激信号激活CAR-T细胞,同时避免激活其他可能引起脱靶副作用的免疫细胞。
    首先,研究人员发现了关于刺激分子白细胞介素23(IL-23)功能的重要见解。他们确定只有当抗癌的T细胞被激活时,这种刺激信号的受体才存在。随后,研究人员向T细胞中加入IL-23,结果发现当这些T细胞被激活时,细胞因子会促进它们的增殖,而对未被激活的T细胞没有任何影响。因此,研究人员对这些T细胞进行了基因改造,使得当它们识别出肿瘤并被刺激而杀死肿瘤时,会被刺激而产生IL-23从而促进其增殖。
    在神经母细胞瘤和胰腺癌的小鼠模型中,这种新型CAR-T细胞抑制肿瘤生长和复发的效果得到了证实。值得一提的是,经基因改造的CAR-T细胞分泌的白介素-23作用范围限制在被激活后的T细胞内,且优先结合于分泌白介素-23的T细胞自身,而局部环境中同样处于激活状态并表T细胞无显著结合。这种作用位置及作用细胞选择的特异性,使细胞因子系统性释放和作用的风险大大降低,也进一步保障了其应用的安全性。

  • 原文来源:;https://www.nature.com/articles/s41587-019-0398-2
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  • 《《科学》子刊封面:溶瘤病毒和CAR-T细胞联手根除实体瘤》

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    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-09-09
    • 近日,《科学》子刊Science Translational Medicine发表的一篇研究论文中,美国希望之城国家医学中心(City of Hope National Medical Center)的科学家们将两种强有力的免疫疗法——溶瘤病毒和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法结合在一起,靶向原本难以单独用CAR-T疗法治疗的实体瘤,取得了重要进展。这项新研究有望让CAR-T细胞的治疗范围扩大到各种实体瘤患者。 “我们的研究表明,溶瘤病毒是一个强有力的方法,可与CAR-T细胞疗法结合,更有效地靶向实体瘤。”该研究的作者之一Saul Priceman教授说,“这一治疗平台解决了难以用免疫疗法治疗实体瘤的两大挑战。第一,实体瘤上,适合T细胞用CAR重定向的靶标有限。第二,实体瘤被所谓的免疫抑制性肿瘤微环境包围,当一种CAR-T细胞试图进入肿瘤,存活下来并杀死癌细胞时,会因为这种屏障而无法有效发挥作用。溶瘤病毒能够突破这一屏障。” 在这项临床前研究中,科学家巧妙地利用溶瘤病毒给CAR-T细胞配备了进军实体瘤的”司机"。他们通过基因工程改造了一种溶瘤病毒,使其进入肿瘤细胞,迫使细胞在表面表达截短的CD19(CD19t)。实验显示,这种溶瘤病毒(被称为OV19t)能在三阴性乳腺癌细胞系以及胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌、脑肿瘤细胞中起效。 在肿瘤细胞感染OV19t后,科学家们利用了特异性靶向CD19的CAR-T细胞识别并攻击这些实体瘤。 在体外实验和多种小鼠肿瘤模型中进行的测试显示,CD19t在肿瘤细胞中的表达比病毒杀死它们快得多,因而给靶向CD19的CAR-T细胞创造了时间窗口。而被杀死的肿瘤细胞释放额外的病毒拷贝传播给邻近的肿瘤细胞,使之成为CAR-T细胞的目标。因此,溶瘤病毒和CAR-T细胞的结合产生了强大的协同效应。 此外,在利用这种组合疗法根除实体瘤后,小鼠还表现出了长时间的保护性抗肿瘤免疫,免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。这一结果意味着这种联合治疗将有助于防止复发。 研究人员表示,他们现在正设计临床试验,用以在患者中测试这种组合。当然他们将首先在实体瘤患者中测试OV19t的安全性。如果证明安全有效,那么就可以依次测试溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。预计试验将于2022年开始。
  • 《科学家运用溶瘤病毒和CAR-T细胞消灭实体瘤》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
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    • 随着人们对肿瘤形成机制的认知不断突破,免疫疗法在肿瘤治疗中的价值日益显现,包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等多种方法正在不同肿瘤治疗领域如火如荼地展开。 近日,美国希望之城国家医学中心在《科学转化医学》发表的最新研究成果表明将溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法联合能够增强对实体瘤的控制。文章题目为“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”。 在这项临床前研究中,研究人员通过基因工程手段对溶瘤病毒进行改造,使其进入肿瘤细胞,并在细胞表面表达修剪过的CD19(CD19t)。同时,利用了特异性靶向CD19的CAR-T细胞识别并攻击这些实体瘤。实验显示,这种溶瘤病毒和CAR-T细胞的组合能够产生强大的协同效应,在三阴性乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌、脑肿瘤细胞中均能发挥作用。 研究人员表示,在经过人体安全性测试后,将于2022年开展用于实体瘤患者的临床试验。