《使用群体药代动力学建模和模拟评估世界卫生组织修订的结核病儿童一线抗结核药物剂量的充分性》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2018-09-04
  • 尚未确定儿童抗结核(抗结核)药物的最佳剂量。 2010年,世界卫生组织(世卫组织)建议修订儿童一线抗结核药物的剂量。迄今为止,调查世卫组织修订剂量充足性的药代动力学(PK)研究产生了矛盾的结果。我们使用来自这些研究中的一个数据进行群体PK建模,以确定最佳剂量范围。建议使用利福平(RIF)、异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)对加纳结核病儿童进行至少4周的治疗,在给药前和给药后1、2、4、8小时收集血液样本。通过验证的液相色谱 - 质谱法测定药物浓度。应用非线性混合效应模型来描述使用MonolixSuite2016R1(Lixoft,France)的那些药物的群体PK。进行贝叶斯估计,计算浓度 - 时间曲线(AUCs)下观察区域和预测区域之间的相关系数、偏差和精度,并对Bland-Altman图进行分析。 RIF和PZA的群体PK通过单室模型描述,而INH和EMB通过两室模型描述。血浆最大浓度(Cmax)和AUC目标是基于印度儿童的公布结果。除了在较低重量范围内的N-乙酰基转移酶2非慢速乙酰化剂(快速和中间乙酰化剂)之外,儿童TB患者的最低目标值可以在WHO推荐的RIF和INH剂量方案中获得。然而,较高的成人目标在RIF和INH无法获得。这个目标同样在 PZA和EMB无法获得。 (本研究已在ClinicalTrials.gov注册,标识号为NCT01687504。)

相关报告
  • 《一线抗结核药物及莫西沙星的群体药代动力学及有限采样法研究》

    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2014-12-17
    • 抗结核病药物的治疗药物监测(TDM)研究目前正专注于血浆峰浓度,但总暴露量[0-24小时的药时曲线下面积(AUC0-24)]可能与药物疗效的关系更为密切。基于此,来自荷兰Radboud大学医学中心、格罗宁根大学医学中心的研究人员评估了所有4种一线抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)及莫西沙星的群体AUC0-24数据,同时使用有限采样法以便于预估AUC0-24值,其相关成果于2014年6月10日发表在International Journal of Antimicrobial Agents上。 该研究涉及的AUC0-24和其它药代动力学(PK)参数是根据在两家当地的结核病转诊中心进行PK采样的结果确定的。采用多元线性回归——最优子集选择的方法来推到有限采样方程;采用Jackknife方法计算中位数百分比预测误差和中位数绝对百分比预测误差,用于评估预测值的偏倚和不准确性。研究结果显示,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星的几何平均AUC0-24值分别为41.1、15.2、380、25.5和33.6?h?mg/L。此外,在各个固定采样点处进行有限采样能够同时提升对各类药物AUC0-24值进行预测的准确性和精确性。 由于该研究缺少针对AUC0-24的临床试验目标值,因此在治疗药物监测研究中可将平均AUC0-24值当作参考值使用。利用有限采样法计算AUC0-24在多数情况下是可行的,可使TDM研究在更大规模样本条件下进行。
  • 《耐多药肺结核患者中德拉马尼的群体药代动力学分析》

    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2020-12-29
    • 利用来自四个德拉马尼临床试验的数据,建立了耐多药肺结核病(MDR-TB)患者的德拉马尼群体药代动力学(PopPK)模型。最终的PopPK数据集包含744名接受优化背景方案(OBR)治疗的耐多药结核病患者的20483份血浆样本。对于所有观察到的给药方案和亚群,德拉马尼药代动力学通过一级消除和吸收的二室模型进行了充分描述,吸收滞后时间和相对生物利用度随着剂量的增加而降低。200mg和更高剂量(250和300 mg)的相对生物利用度分别为100mg剂量的76%和58%。晚上给药后的相对生物利用度比早晨高26%,门诊患者比住院患者高9%。早晨给药比晚上给药后吸收率更高,滞后时间更短。东北亚和东南亚地区患者的相对生物利用度分别比非亚洲地区患者高53%和40%。低蛋白血症(白蛋白水平<3.4 g/dl)患者的表观清除率更高(达−0.892)。在HIV患者中联合使用依法韦仑可使德拉马尼清除率提高35%。年龄(18至64岁)、轻度或中度肾损害、抗结核抗生素耐药状态、HIV状况或肝功能不全标志物,或同时服用OBR、拉米夫定、替诺福韦、吡哆醇、CYP3A4抑制剂和诱导剂或抗酸剂,不影响德拉马尼暴露。模型评估表明模型的拟合度和预测能力强,表明该模型是可靠的,可用于后续的PK/PD分析。