《Nature:将病毒感染诱导的细胞衰老作为针对新冠肺炎病毒和其他病毒感染的新型靶向治疗选择》

  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2021-10-09
  • 2021年9月10日,德国柏林卫生研究所的学者分析发现病毒诱导的衰老是引起新冠肺炎相关细胞因子升级和器官损伤的触发因素[ ]。研究人员表明新冠肺炎病毒与其他病毒一样,会引起细胞衰老,这是受感染细胞的主要应激反应。病毒诱导的细胞衰老与其他形式的细胞衰老无法区分,并伴有衰老相关分泌表型,这种分泌表型由促炎细胞因子、细胞外基质活性因子和促凝介质组成。新冠肺炎患者的气道黏膜原位分析显示有衰老标志物,并伴有血清衰老相关分泌表型因子水平升高。体外测定显示巨噬细胞活化与衰老相关发育表型分泌、补体溶解、内皮细胞的继发性衰老、中性粒细胞胞外陷阱的形成、新冠肺炎病毒诱导的衰老等有关。Navitoclax和达沙替尼/槲皮素等选择性地消除了病毒诱导的衰老细胞,减轻了新冠肺炎引起的肺部疾病,并减少了新冠肺炎病毒引起的仓鼠和小鼠模型的炎症。研究结果将病毒引起的衰老标记为新冠肺炎相关细胞因子升级和器官损伤的致病触发因素,并建议将病毒感染细胞的衰老作为针对新冠肺炎病毒和其他病毒感染的新型靶向治疗选择。

相关报告
  • 《Nature | 新的坏死抑制剂挽救病毒感染导致的肺损伤》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-14
    • 2024年4月10日,大通福克斯癌症中心Siddharth Balachandran通讯在Nature发表题为Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza的文章,发现细胞坏死(necroptosis)在加剧与严重甲型流感病毒(IAV)感染相关的肺损伤中起着关键作用,而使用新型RIPK3抑制剂UH15-38抑制这一过程有望成为对抗流感相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗策略。 坏死已被认为是严重IAV感染过度炎症和死亡的驱动力,因为它能够诱导炎症性肺部病变并导致组织破坏。这种细胞死亡途径由受体相互作用RIPK3和MLKL调节。缺乏有效药物治疗ARDS的现状促使研究者将RIPK3作为潜在的药物靶点进行研究。RIPK3抑制剂UH15-38是一种强效且高选择性的药物,可有效阻断生物体内IAV引发的肺泡上皮细胞坏死。这些细胞,特别是I型肺泡上皮细胞(AEC),是病毒复制的主要位点,并与IAV诱导的肺部病理学的进展密切相关。作者发现UH15-38可显著降低AEC内坏死的发生率,从而最大限度地减少肺部的促炎环境。 UH15-38治疗不仅改善了肺部炎症,而且保护动物在暴露于实验室的和大流行性IAV菌株后免受致命后果。值得注意的是,即使在感染过程的后期进行UH15-38给药,也保持了其治疗效果,这突出了RIPK3抑制在患有IAV介导的ARDS和其他炎症性疾病的患者中提供临床益处的潜力。此外,UH15-38的安全性是显著的,即使在长时间高剂量给药后,也没有显示出明显的细胞凋亡或一般毒性迹象。重要的是,它没有破坏抗病毒适应性免疫反应,也没有阻碍病毒清除,这表明该化合物选择性地靶向坏死,同时保留了基本的免疫功能。 当应用于严重IAV感染的小鼠模型时,UH15-38显著抑制了肺损伤。通过抑制RIPK3-MLKL信号传导,它减少了肺实质内,特别是I型AECs中坏死细胞的数量,而不影响凋亡细胞的频率。因此,用UH15-38治疗的小鼠表现出不那么严重的肺组织损伤,其特征是更少透明膜(hyaline membrane)形成和细支气管剥蚀——这是ARDS的标志。 此外,UH15-38成功地抑制了坏死巨噬细胞中炎性细胞因子IL-1β和IL-18的释放,有助于减少不受控制的炎症。至关重要的是,UH15-38处理的小鼠保持了稳定的肺功能,并表现出正常的氧饱和度水平和可控的气道阻力。重要的是,该药物不会干扰免疫系统清除病毒的能力,也不会损害IAV特异性CD8+细胞毒性T细胞的产生和功能。 总之,此研究强调了RIPK3激酶活性在严重IAV感染期间引发肺部炎症和损伤的关键作用。通过开发强效RIPK3抑制剂UH15-38,研究人员已经证明,靶向坏死提供了一种减轻流感的破坏性后果的新方法,包括组织中性粒细胞过度浸润、严重肺损伤和ARDS风险。UH15-38通过其对IAV诱导的坏死的选择性抑制,在支持有效的抗病毒免疫反应的同时,能够保持肺的完整性和功能,为未来流感和其他潜在的炎症性疾病的治疗干预提供了一条有希望的途径。
  • 《尼帕病毒感染》

    • 来源专题:新发突发疾病(新型冠状病毒肺炎)
    • 编译者:张玢
    • 发布时间:2018-05-30
    • 尼帕病毒是一种与亨德拉病毒相关的副粘病毒,于1998年首次在马来西亚出现。临床表现范围从无症状感染到致命性脑炎。 马来西亚自1999年以来没有更多的病例,但孟加拉国和印度的疫情仍在继续。 在马来西亚和新加坡的爆发中,传播主要通过与猪接触发生,而在孟加拉国和印度则与摄入污染的枣树汁和人与人之间的传播有关。 蝙蝠是这种病毒的主要水库,可能会导致人类和动物的疾病。 目前没有有效的治疗方法,支持性护理和预防是管理的支柱。 Nipah virus, a paramyxovirus related to Hendra virus, first emerged in Malaysia in 1998. Clinical presentation ranges from asymptomatic infection to fatal encephalitis. Malaysia has had no more cases since 1999, but outbreaks continue to occur in Bangladesh and India. In the Malaysia-Singapore outbreak, transmission occurred primarily through contact with pigs, whereas in Bangladesh and India, it is associated with ingestion of contaminated date palm sap and human-to-human transmission. Bats are the main reservoir for this virus, which can cause disease in humans and animals. There are currently no effective therapeutics, and supportive care and prevention are the mainstays of management.