《Nature | 新的坏死抑制剂挽救病毒感染导致的肺损伤》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-04-14
  • 2024年4月10日,大通福克斯癌症中心Siddharth Balachandran通讯在Nature发表题为Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza的文章,发现细胞坏死(necroptosis)在加剧与严重甲型流感病毒(IAV)感染相关的肺损伤中起着关键作用,而使用新型RIPK3抑制剂UH15-38抑制这一过程有望成为对抗流感相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗策略。

    坏死已被认为是严重IAV感染过度炎症和死亡的驱动力,因为它能够诱导炎症性肺部病变并导致组织破坏。这种细胞死亡途径由受体相互作用RIPK3和MLKL调节。缺乏有效药物治疗ARDS的现状促使研究者将RIPK3作为潜在的药物靶点进行研究。RIPK3抑制剂UH15-38是一种强效且高选择性的药物,可有效阻断生物体内IAV引发的肺泡上皮细胞坏死。这些细胞,特别是I型肺泡上皮细胞(AEC),是病毒复制的主要位点,并与IAV诱导的肺部病理学的进展密切相关。作者发现UH15-38可显著降低AEC内坏死的发生率,从而最大限度地减少肺部的促炎环境。

    UH15-38治疗不仅改善了肺部炎症,而且保护动物在暴露于实验室的和大流行性IAV菌株后免受致命后果。值得注意的是,即使在感染过程的后期进行UH15-38给药,也保持了其治疗效果,这突出了RIPK3抑制在患有IAV介导的ARDS和其他炎症性疾病的患者中提供临床益处的潜力。此外,UH15-38的安全性是显著的,即使在长时间高剂量给药后,也没有显示出明显的细胞凋亡或一般毒性迹象。重要的是,它没有破坏抗病毒适应性免疫反应,也没有阻碍病毒清除,这表明该化合物选择性地靶向坏死,同时保留了基本的免疫功能。

    当应用于严重IAV感染的小鼠模型时,UH15-38显著抑制了肺损伤。通过抑制RIPK3-MLKL信号传导,它减少了肺实质内,特别是I型AECs中坏死细胞的数量,而不影响凋亡细胞的频率。因此,用UH15-38治疗的小鼠表现出不那么严重的肺组织损伤,其特征是更少透明膜(hyaline membrane)形成和细支气管剥蚀——这是ARDS的标志。

    此外,UH15-38成功地抑制了坏死巨噬细胞中炎性细胞因子IL-1β和IL-18的释放,有助于减少不受控制的炎症。至关重要的是,UH15-38处理的小鼠保持了稳定的肺功能,并表现出正常的氧饱和度水平和可控的气道阻力。重要的是,该药物不会干扰免疫系统清除病毒的能力,也不会损害IAV特异性CD8+细胞毒性T细胞的产生和功能。

    总之,此研究强调了RIPK3激酶活性在严重IAV感染期间引发肺部炎症和损伤的关键作用。通过开发强效RIPK3抑制剂UH15-38,研究人员已经证明,靶向坏死提供了一种减轻流感的破坏性后果的新方法,包括组织中性粒细胞过度浸润、严重肺损伤和ARDS风险。UH15-38通过其对IAV诱导的坏死的选择性抑制,在支持有效的抗病毒免疫反应的同时,能够保持肺的完整性和功能,为未来流感和其他潜在的炎症性疾病的治疗干预提供了一条有希望的途径。

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    • 编译者:李康音
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    • 2024年3月20日,日内瓦大学等机构的研究人员在Nature在线发表题为Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors的文章。该研究阐明了PARP抑制剂的作用机制,尤其是其在用于治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者中。他们发现,抑制剂能阻断PARP蛋白的两种特定活性,通过阻断其中一种,对癌细胞的毒性作用就能得到维持,同时还能不影响健康细胞的功能,研究人员旨在帮助改善这些疗法的治疗疗效。 尽管每天都有成千上万个损伤会破坏我们的DNA,但由于高效修复系统的存在,我们的细胞中的基因组尤为稳定,在编码修复蛋白的基因中就有BRCA1和BRCA2(BReast CAncer 1 和2的简写),其会参与到DNA双螺旋的断裂中,这些基因中突变的存在(大约每1000名女性中就会有2名)会导致受损的DNA无法被修复,从而就会大大增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险,对于男性而言则会增加其患前列腺癌的风险。PARP抑制剂用来治疗这些类型的癌症大约15年时间了,PARP蛋白能检测DNA双螺旋中的断裂或异常结构,随后其会短暂地吸附在DNA上并合成一条糖链,并以其作为警报信号来招募参与DNA修复的蛋白质。 基于PARP抑制剂的疗法能阻断这些活性并将PAPR蛋白捕获在DNA上,这样就不会出现诱发DNA修复的警报信号了。然而事实证明,这种疗法对于诸如癌细胞等快速生长的细胞具有一定的毒性,因为癌细胞会产生太多的突变且并没有时间进行修复,因此其注定会发生死亡。但我们的机体也是快速生长的健康细胞的宿主,比如造血干细胞(红细胞和白细胞的来源),其能作为附带的受害者,也会被抗PARP疗法大量破坏。目前研究人员并不清楚抗PAPR药物杀死细胞(癌变或非癌变)背后的分子机制。 这项研究中,研究者Thanos Halazonetis等人就解析了PAPR抑制剂发挥作用的分子机制,他们利用两种类型的PARP抑制剂,其同样能阻断PAPR的酶活性(即作为警报信号的糖链的合成),但并不会以相同的强度将PAPR困在DNA上,随后研究者观察到,这两种抑制剂能以相同的效率来杀灭癌细胞,但能将PAPR与DNA进行弱结合的抑制剂要对健康细胞的毒性小得多。 PARP疗法的第二种活性则会导致DNA上的PARP紧密结合(捕获),从而就会导致需要被细胞修复的DNA损伤的出现,但这种修复并不是由BRCA修复蛋白所介导的,因此,正常细胞和癌细胞都会被杀死。研究者发现,对酶类活性的抑制或许足以杀死癌细胞,而当PAPR与DNA强烈结合时,这种捕获也会杀死正常细胞,而这或许是由这些药物的毒性引起的。 相关研究结果或能帮助研究人员开发出更安全的PAPR抑制剂,从而抑制PARP的酶活性且不会将其困在DNA上。综上,本文研究结果表明,抑制PAPR的酶类活性或许足以在同源重组缺乏的情况下达到治疗疗效。
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    • 编译者:佟琦
    • 发布时间:2014-12-24
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