《定向传输水声通信网络邻节点发现机制》

  • 来源专题:声学研究所所级服务
  • 编译者: ioalib
  • 发布时间:2019-10-12
  • 摘要:针对水声通信网络拓扑不稳定的问题,本文对其邻节点发现机制进行了研究。邻节点发现机制将网络新增节点的邻节点分为全向传输范围内邻节点与定向传输范围内邻节点2类,全向传输范围内邻节...

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  • 《化学之谜揭晓:研究人员发现了分子不寻常的细胞杀伤机制》

    • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2020-04-07
    • 2015年,杰克•伊顿(Jake Eaton)加入麻省理工学院(MIT)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)斯图尔特•施赖伯(Stuart Schreiber)的实验室后不久,这位博士后研究员就对同事们正在辩论的一些疯狂理论产生了兴趣。这些理论集中在一种被称为ML210的奇怪小分子上,它可以通过启动一种叫做铁作用的细胞过程来杀死细胞。Schreiber实验室的博士后Vasanthi Viswanathan发现,诱导上铁作用可以杀死一些耐药癌细胞。Eaton、Viswanathan和Schreiber认为,理解ML210如何触发这一过程,可以为如何开发治疗对现有疗法产生耐药性的癌症的药物,或在一开始就预防耐药性打开秘密。 伊顿和他的同事们知道,ML210通过抑制GPX4(一种保护细胞免受氧化应激的蛋白质)来诱导铁中毒。他们推测这是通过与蛋白质形成一种特殊的化学连接,称为共价键来实现的。问题是,ML210的化学结构没有明显的方式来形成共价键,这导致持怀疑态度的科学家对它如何能够与GPX4结合产生了一些牵强的猜测。 “我们想知道,‘它是否以一种不同的方式绑定GPX4 ?它是作用在GPX4通路的其他节点上,还是在做一些全新的事情?”,”伊顿说。“这是一个真正的化学之谜。” 现在,经过多年的研究,布罗德研究所的科学家们与拜耳公司的科学家们合作,已经解决了这个化学难题。在《自然化学生物学》的一项研究中,他们发现ML210在细胞内转变成一个新分子,这个新分子又转变成第三个分子,然后与GPX4共价结合。他们揭示的机制是极其不寻常的,并证明了一种未被认可的方式,即像ML210这样的“前药物”可以转化为分子,使其能够与细胞内的靶蛋白共价结合。 在这项研究中,科学家们描述了一组新的化合物,他们可以利用这些化合物来进一步了解细胞是如何进行上铁作用的。上铁作用是10年前才发现的一个过程。此外,这些分子是开发化合物的起点,这些化合物不仅可以在培养皿中抑制GPX4并杀死耐药癌细胞,还可能用于动物模型甚至病人。 “我记得我说过,‘恐怕我要把这个ML210的秘密带进坟墓’,”合著者施赖伯说。施赖伯是布罗德研究所的联合创始人和核心成员,也是哈佛大学化学和化学生物学系的莫里斯·勒布教授。就像剥洋葱的许多层一样,杰克一步一步地揭示了细胞赋予ML210的迷人的化学反应序列,这在有机化学中几乎没有先例。这是杰克出色的分子侦查工作。” 绑定之谜 近10年前,曾在施赖伯实验室学习的现为哥伦比亚大学教授的布伦特•斯托克韦尔首次正式描述了上铁血症。在上铁作用中,细胞膜上的脂质分子被氧化,导致一种叫做脂质过氧化物的有毒分子积聚,最终杀死细胞。GPX4通过将脂质过氧化物转化为无毒化合物来保护细胞免受这种死亡。 维斯瓦纳坦是从斯托克韦尔实验室移植到施赖伯实验室的,他推断一种能破坏GPX4的分子可能会成为一种新型抗癌药物的灵感来源。然而,GPX4是一个具有挑战性的目标,因为它平坦、无特征的化学结构没有明显的药物结合部位。 2010年,一个小分子发现努力叫做分子图书馆调查生产中心网络,广泛的研究所的部分,发现了一些化合物结合GPX4和诱导ferroptosis——其中两个属于一个类的分子称为氯乙酰氨,共价结合GPX4。但这些化合物不适合用于药物开发或动物研究,因为它们具有高度的活性,会破坏许多其他蛋白质,导致意想不到的副作用。它们也不太可能在体内停留足够长的时间来结合和阻止GPX4。 2010年筛选的第三种化合物是ML210,这是一种“离群化合物”,在化学性质上与氯乙酰氨基化合物不同。Eaton和Viswanathan研究了来自癌症治疗反应门户网站的ML210数据,该网站是由Broad的研究人员开发的数据库,部分由国家癌症研究所(National Cancer Institute)赞助。从数据上看,ML210通过与GPX4形成共价键,与氯乙酰氨基类似。令研究人员感到困惑的是,ML210不包含“共价弹头”,这是一种关键的化学结构,可以让它以这种方式与GPX4配对。 前所未有的机器 为了探究ML210是如何抑制GPX4的,该团队需要更好的方法来在实验室中研究GPX4。他们与拜耳的同事开发了一种系统,可以在哺乳动物细胞中过度表达GPX4蛋白,并制作了一些实验来研究分子与GPX4之间的相互作用。 伊顿说:“这种特殊的产学研合作的一大好处就是克服了我们在这项研究中遇到的一些问题。”“我不认为我们凭一己之力就能克服这些挑战。” 分析证实,ML210实际上是通过共价结合抑制GPX4的,而且其抑制作用比两种氯乙酰氨基化合物要精确得多。 这一暗示导致伊顿进一步的化学探测工作,揭示了ML210在细胞中经历了一些不寻常的化学转变,以获得结合和抑制GPX4的能力。ML210首先被转化成一个化合物,该团队将其命名为JKE-1674。细胞将这种化合物转化成另一种不同寻常的分子JKE-1777,这种分子能够与GPX4共价结合。 尽管JKE-1777在细胞外是不稳定的,但该团队合成的JKE-1674和相关化合物对GPX4是稳定的和选择性的,比ML210更适合用于动物模型,甚至病人。 前所未有的机器 在《美国化学学会杂志》的一篇相关论文中,研究人员描述了另一组化合物diacylfuroxans,它也能共价抑制GPX4。虽然这些化合物的选择性不如ML210或JKE-1674,也不太可能有治疗作用,但这项联合研究帮助科学家理解了ML210研究中的新发现。 “这些化合物是化学生物学历史上前所未有的分子机器,因为它们具有不同寻常的多层化学特征,而这些特征是它们的特性的基础,”Schreiber实验室的博士后助理Vasanthi Viswanathan说。 还有更多的工作要做,以确定是什么细胞过程引导ML210转化为其活性形式,以及这些分子是否可以用于动物模型,甚至用于人类作为治疗化合物。 如果这些分子或它们的变体被证明是有希望的新疗法,它们可能会产生一种新的药物,有一天可以帮助对抗耐药肿瘤。
  • 《动物所发现蝎毒素功能进化的新机制》

    • 来源专题:中国科学院亮点监测
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-04-06
    • 12月18日,中国科学院动物研究所朱顺义团队在Mol Biol and Evol 杂志在线发表了题为Scorpion toxins: positive selection at a distal site modulates functional evolution at a bioactive site 的研究论文,首次揭示了变构通讯介导的超距效应(action at a distance)在蝎毒素结构和功能进化中的关键作用。   先前的许多研究已经表明,蛋白质生物活性位点的正选择驱动了基因功能的多样性进化。但是,远离生物活性区域的正选择位点的进化和功能意义尚不清楚。2016年,他们的一项研究发现,特异性靶向昆虫和哺乳动物钠通道的蝎α-型神经毒素在承受正选择的生物活性位点区域(直接与钠通道结合)远端存在一个快速进化的非生物活性位点(位点52)(不参与钠通道的结合)(见图)。   在该项研究工作中,该团队利用定点突变技术,结合结构分析、电生理学实验和活体毒性测定技术,首次发现在不同的蝎α-型神经毒素位点52引入不同类型的氨基酸能够选择性地改变这些毒素的结构和功能。分子动力学模拟发现此远端位点突变可以诱发变构效应导致毒素生物活性位点区域的构象动力学发生改变,进而引发功能分化。这一结果提示远端位点的进化与生物活性位点的正选择密切相关。统计偶联分析进一步揭示了它们之间的共进化关系。该研究表明了毒素内部位点间的超距效应以及补偿突变介导的共进化为有毒动物应对猎物/捕食者选择压力的一种适应性策略(见图)。这些发现为理解蝎毒素内在生命(inner life)的活动基础以及分子进化的生化机制提供了全新的思维,有助于推动聚焦远端正选择位点突变的蛋白质功能进化研究方向的发展。   论文第一作者为动物所博士毕业生朱丽梅。实验室高级工程师高斌以及博士生袁守丽参加了此项研究。研究员朱顺义为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金的资助。