《动物所发现蝎毒素功能进化的新机制》

  • 来源专题:中国科学院亮点监测
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2019-04-06
  • 12月18日,中国科学院动物研究所朱顺义团队在Mol Biol and Evol 杂志在线发表了题为Scorpion toxins: positive selection at a distal site modulates functional evolution at a bioactive site 的研究论文,首次揭示了变构通讯介导的超距效应(action at a distance)在蝎毒素结构和功能进化中的关键作用。

      先前的许多研究已经表明,蛋白质生物活性位点的正选择驱动了基因功能的多样性进化。但是,远离生物活性区域的正选择位点的进化和功能意义尚不清楚。2016年,他们的一项研究发现,特异性靶向昆虫和哺乳动物钠通道的蝎α-型神经毒素在承受正选择的生物活性位点区域(直接与钠通道结合)远端存在一个快速进化的非生物活性位点(位点52)(不参与钠通道的结合)(见图)。

      在该项研究工作中,该团队利用定点突变技术,结合结构分析、电生理学实验和活体毒性测定技术,首次发现在不同的蝎α-型神经毒素位点52引入不同类型的氨基酸能够选择性地改变这些毒素的结构和功能。分子动力学模拟发现此远端位点突变可以诱发变构效应导致毒素生物活性位点区域的构象动力学发生改变,进而引发功能分化。这一结果提示远端位点的进化与生物活性位点的正选择密切相关。统计偶联分析进一步揭示了它们之间的共进化关系。该研究表明了毒素内部位点间的超距效应以及补偿突变介导的共进化为有毒动物应对猎物/捕食者选择压力的一种适应性策略(见图)。这些发现为理解蝎毒素内在生命(inner life)的活动基础以及分子进化的生化机制提供了全新的思维,有助于推动聚焦远端正选择位点突变的蛋白质功能进化研究方向的发展。

      论文第一作者为动物所博士毕业生朱丽梅。实验室高级工程师高斌以及博士生袁守丽参加了此项研究。研究员朱顺义为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金的资助。

相关报告
  • 《营养与健康所发现李斯特菌劫持巨噬细胞线粒体自噬新机制》

    • 来源专题:中国科学院亮点监测
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-04-06
    • 2月25日,国际学术期刊《自然-免疫学》(Nature Immunology)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所钱友存课题组的最新研究成果“Listeria hijacks host mitophagy through a novelmitophagy receptor to evade killing”。该研究发现单增李斯特菌通过诱导巨噬细胞发生线粒体自噬反应来促进自身的存活,并且鉴定出一个新型线粒体自噬受体NLRX1。   线粒体自噬(mitophagy)是一类选择性自噬过程,通过特异性降解细胞内受损的或者多余的线粒体从而完成对细胞代谢水平和命运决定的调控。然而生理或者病理条件下哪些物质可以诱发线粒体自噬反应,又由哪些分子特异性介导了线粒体自噬通路的激活,是该研究领域仍亟需解答的关键科学问题。钱友存课题组多年来围绕先天免疫家族NOD样受体(NOD-like receptors,NLRs)开展研究探索工作,前期研究成果发现,NLR家族成员NLRC5通过调节组织相容性复合体蛋白MHC class I基因的表达促进机体抵抗李斯特菌感染(Yao, et al., Cell Research 2012),而NLRP3炎症小体可以被杀伤性T细胞中的Perforin激活进而促进抗肿瘤免疫(Yao, et al., Nature Communications 2017)。然而作为唯一定位于线粒体的NLR家族成员NLRX1的功能仍不清楚。   为了探究细菌感染能否激活线粒体自噬通路,研究人员分别利用胞内菌(李斯特菌、沙门氏菌)和胞外菌(大肠杆菌、柠檬酸杆菌)感染巨噬细胞并系统性分析了线粒体自噬发生情况,结果表明胞内菌感染可以显著诱导巨噬细胞发生线粒体自噬反应。进一步研究发现李斯特菌通过分泌溶血素O(listeriolysin O, LLO),诱导细胞发生钙离子内流、线粒体损伤和线粒体自噬。通过生物信息学预测和RNA干扰等手段研究人员发现NLRX1的NACHT(nucleotide binding and oligomerization domain)结构域中含有一个保守的自噬标记物LC3结合位点(LC3-interacting region, LIR),并且依赖于此位点特异性介导了李斯特菌和LLO诱导的线粒体自噬过程。在生理功能层面,通过利用NLRX1基因全身性敲除和巨噬细胞特异性敲除小鼠,以及线粒体自噬抑制剂Mdivi-1,研究证实抑制线粒体自噬通路的激活会导致细胞内线粒体活性氧的累积,从而抑制了李斯特菌的存活。在机制层面,静息状态下NLRX1的LRR(leucine-rich repeat)结构域与NACHT结构域发生相互作用,形成稳定单体状态,封闭其LIR与LC3的结合;而李斯特菌感染或LLO刺激会导致细胞内NLRX1发生多聚化,促进其LIR结构域与LC3的结合进而介导线粒体自噬的发生。   综上所述,此研究首次报道了NLR家族成员NLRX1作为新型的线粒体自噬受体参与线粒体稳态调控,同时也深化了人们对于线粒体自噬生理学功能的理解,为抗感染治疗提供新的分子靶点和治疗思路。   营养与健康所助理研究员张一凡和博士后姚依昆为论文共同第一作者,研究员钱友存为通讯作者。该研究得到加拿大多伦多大学教授Stephen E. Girardin、浙江农林大学教授宋厚辉和苏州大学教授王建荣的帮助和支持。经费支持来自科技部、国家自然科学基金委、中国科学院等,同时该研究得到营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持和帮助。
  • 《遗传发育所发现自闭症发病新机制》

    • 来源专题:中国科学院亮点监测
    • 编译者:feifei
    • 发布时间:2019-01-08
    • 中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组通过制作一个SH3RF2单拷贝缺失的小鼠动物模型,以确定SH3RF2是否参与大脑发育,SH3RF2突变是否能导致ASD,并进一步研究相关的发病机制。团队成员发现SH3RF2单拷贝缺失小鼠表现出明显的刻板/重复行为;在社交互动和交流方面存在明显的异常,并伴有多动和癫痫发作等ASD病人中常见的表型。进一步研究发现了动物大脑海马树突棘发育的缺陷、谷氨酸能受体亚基的异常组成和异常的兴奋性突触传递。值得注意的是,这些缺陷选择性地发生在单侧大脑,与临床患儿功能磁共振结果相吻合,即ASD患儿存在左半球脑功能障碍。该研究首次证实SH3RF2单拷贝缺失是ASD的一种高风险因子,甚至是致病基因,其突变导致疾病的发病机制很可能是由于左脑半球突触功能缺陷引起的。