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《Nature：科学家成功揭示癌症的代谢成瘾特性 - Nature报道专区 - 生物谷》

  • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
  • 编译者： wu
  • 发布时间：2019-05-01

  • 癌变的肿瘤往往根据其组织来源来进行分类，然而近年来人类基因组测序和DNA测序技术的发展开创了精准肿瘤学的新时代，患者会接受定制化的疗法，旨在针对其机体肿瘤内特定的突变来进行癌症治疗。这种新型疗法往往会取得一些重要的成功，但是最近很多癌症研究者开始怀疑患者体内癌症的发生可能会影响特定突变的表现，而这在确定患者对靶向性疗法产生反应上或许起着重要的作用，目前研究人员并不清楚组织环境塑造肿瘤遗传组成的方式。 图片来源：National Institutes of Health 近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究描述了一类新型规则，其能帮助预测组织起源影响肿瘤遗传组成的关键方面，或具有潜在重要的治疗价值。文章中，研究者对一类名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的分子进行了研究，NAD是许多细胞反应需要的关键共因子，包括能量代谢、表观遗传学调节和DNA损伤反应等，研究人员阐明了细胞制造NAD的方式，其对于癌症治疗具有重要影响。 正常细胞会通过利用任何三种生化通路来制造NAD，研究者发现...

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相关报告

  • 《Nature: 中国科学家揭示抑郁症靶点5-羟色胺受体的结构基础》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-03-25
    • 　5-羟色胺是一种重要的神经递质，它在大脑中发挥作用，赋予我们感受快乐和幸福的能力，因此也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能，包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性，该系统的失调可能会引起多种精神类疾病，如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。5-羟色胺的生理功能是由十几种5-羟色胺受体介导的，明确它们的分子结构和功能机制，会为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。 　　北京时间2021年3月25日凌晨，中国科学院上海药物研究所徐华强和蒋轶团队，联合浙江大学张岩团队以及国内外多个研究组，在《自然》杂志上发表了最新研究成果，在国际上首次报导了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构，揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能，以及抗抑郁症药物阿立哌唑（Aripiprazole）的分子调节机制。 　　过去科学家们对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少，使得新型靶向药物的研发十分困难。为了开发更有效且毒副作用更低的治疗药物，研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构，包括抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体的结构，偏头痛治疗靶点5-HT1D受体的结构和多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构（图1）。这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。 　　5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白，除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外，脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。但由于技术困难，科学家对脂质调控膜蛋白的机制尚不清楚。本研究突破多项技术难题，在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。 　　科研人员发现，磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区，直接参与了受体的激活，并且胆固醇分子还参与调节了药物阿立哌唑与受体的结合。阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药，同时被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制，将为深入理解5-羟色胺系统和开发新型安全、有效的精神类疾病治疗药物提供重要的基础。 　　本课题由上海药物所徐华强/蒋轶研究团队领衔，联合浙江大学张岩教授团队合力攻关，并在上海药物所蒋华良院士和程曦副研究员、丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam教授、美国温安洛研究所Karsten Melcher教授团队和英国牛津大学Carol V. Robinson教授的协助下完成。上海药物所博士生徐沛雨、上海药物所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物所程曦副研究员为本文共同第一作者。该工作获得了上海市市级科技重大专项、科技部重点研发计划、中国科学院先导项目、国家自然基金委、重大专项等的项目资金资助。
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  • 《Nature：重大进展！首次揭示端粒t环保护染色体机制 - Nature报道专区 - 生物谷》
    • 来源专题：实验室生物安全
    • 编译者：admin
    • 发布时间：2019-11-20
    • 2019年11月19日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所等研究机构的研究人员发现位于端粒末端的环状结构（loop）起着至关重要的保护作用，可阻止染色体发生不可挽回的损伤。他们揭示了这种称为t环（t-loop）的环状结构的缠绕和解开如何阻止染色体的末端被识别为存在DNA损伤，而且还揭示了这一过程是如何受到调控的。相关研究结果于2019年11月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CDK phosphorylation of TRF2 controls t-loop dynamics during the cell cycle”。 维持线性染色体的重大挑战是必须阻止将DNA末端被识别为DNA损伤。这个问题可以通过端粒来解决，其中端粒是保护染色体末端的由非编码DNA组成的特殊结构。端粒被认为可以保护染色体末端的一种方式是采用套索状的t环结构，该结构可将DNA末端掩埋在端粒中并遮盖它，使其不会被检测为DNA损伤。这些t环结构是由端粒在染色体末端向后折叠而形成的，可以缠绕或解开。 论文共同作者、弗朗西斯克里克研究所DNA双链断裂修复代谢实验室博士后研究员Panagiotis Kotsantis说，“虽然已知端粒在保护DNA和细胞分裂中起着至关重要的作用，但是t环的功能和重要性一直存在不确定性。这是一个我们希望通过这项研究解决的问题。” 这项研究发现在细胞周期的正确阶段，这些t环缠绕或解开有多么重要。如果DNA复制在t环保持缠绕的状态下发生，则这将产生问题，这是因为前进的复制叉与t环碰撞，从而引发端粒的灾难性损失和染色体末端的破坏。另一方面，通过操纵端粒使得t环在整个细胞周期的所有阶段都被不适当地解开，这些研究人员发现染色体的末端就不会被遮盖，因而就被检测为DNA损伤。这是首次证实t环对于保护染色体末端很重要。 论文通讯作者、弗朗西斯克里克研究所DNA双链断裂修复代谢实验室研究组负责人Simon Boulton说，“确保在DNA复制过程中解开这些t环，然后在细胞周期的所有其他阶段让它们重新缠绕，这对于阻止染色体受损至关重要。这是一个非常复杂的过程，如果操作出错，后果可能是灾难性的。” 这些研究人员还发现了调节这些t环缠绕和解开的机制。他们发现，当位于t环附近的端粒结合蛋白TFR2发生称为去磷酸化的化学变化时，它将吸引第二种蛋白：RTEL1。在被吸引到t环后，第二种蛋白就可以解开t环。这项研究还表明反之亦然，即当TFR2发生磷酸化时，它会排斥RTEL1，从而在细胞周期除复制阶段之外的阶段阻止t环解开。 Simon进一步解释道，“我们的下一步将是研究端粒和t环在干细胞中的功能，这是因为它们使用不同的保护机制，这意味着，如果阻断这些奇怪的t环形成，染色体就不会融合，那么一定还有别的原因在起作用。
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