2024年2月16日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Science发表题为Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG的文章。
人体进食后，食物中的碳水化合物均汇集到肝脏，其进入到肝细胞内后，过多的能量是以糖原的形式优先储存，还是以甘油三酯为优先方式仍不清楚。该研究发现肝细胞优先将葡萄糖转化为糖原以储存能量，并利用糖原合成过程的中间代谢产物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。
葡萄糖进入细胞后，在葡萄糖激酶作用下生成G6P，G6P可以在葡萄糖磷酸变位酶1（Pgm1）的作用下生成G1P，再经UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG则在糖原合酶（GYS）催化下，将葡萄糖转交给已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的数目），从而将进食的葡萄糖以糖原的形式进行存储。但是，G6P还可以经糖酵解途径生成丙酮酸，丙酮酸进入线粒体生成乙酰辅酶A，乙酰辅酶A经过中间转化，从线粒体进入到胞浆，直接合成脂肪酸，后者再与甘油结合生成甘油三酯，成为肝细胞储存葡萄糖的另一种方式。利用碳13同位素示踪及高效液相色谱质谱分析技术，黄波研究团队发现，在进食后，肝细胞中的葡萄糖优先转化为糖原，在糖原含量达到饱和之后才流向脂肪酸。
团队进一步探究UDPG拮抗脂肪生成的具体机制。肝细胞脂肪酸的合成依赖于SREBP1c这一关键转录因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于内质网膜表面。进食后，肝细胞SREBP1c由内质网被转运至高尔基体膜表面，分别接受高尔基体中的位点1蛋白水解酶（S1P）和位点2蛋白水解酶（S2P）的水解，产生的N-端片段则成为具有活性的转录因子，转录脂肪酸合成所需的各种蛋白酶。团队研究发现，UDPG通过转运子SLC35F5进入高尔基体，直接与S1P结合，诱导S1P的泛素化降解，从而阻断活性形式SREBP1c的生成，最终抑制脂肪酸的合成。
研究团队通过给小鼠注射UDPG，发现小鼠肝脏脂肪生成基因下调，脂肪酸合成受到抑制，肝脏脂肪变性减轻。在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝细胞和组织中也观察到了相一致的结果。本项研究揭示了糖原合成中间代谢产物UDPG抑制S1P，从而拮抗脂肪生成，促进葡萄糖以糖原形式在肝细胞中的储存，这种代谢调节为肝细胞如何精确处理葡萄糖的储存提供全新视角，有望为非酒精性脂肪肝的治疗提供新思路。
