登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《江南大学：胡椒碱通过拮抗血栓素A2受体改善代谢相关脂肪性肝病的研究》

  • 来源专题：食品安全与健康
  • 编译者： 王晓梅
  • 发布时间：2025-01-22

  • 胡椒碱通过拮抗血栓素A2受体改善代谢相关脂肪性肝病的研究



    2024年9月3日，江南大学陈卫院士团队Yufeng Dai及通讯作者Haitao Li在国际期刊《Biochemical Pharmacology》（JCR一区，IF2023=5.3）发表了题为“Piperlongumine, a natural alkaloid from Piper longum L. ameliorates metabolic-associated fatty liver disease by antagonizing the thromboxane A2 receptor”（ 胡椒碱通过拮抗血栓素A2受体改善代谢相关脂肪性肝病的研究）的研究论文。

    摘要

    代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种复杂的肝脏疾病，与高血糖、脂肪肝和胰岛素抵抗密切相关。本研究发现，天然生物碱胡椒碱（Piperlongumine, PL）具有显著的护肝效果，能够对抗高脂饮食（HFD）诱导的MAFLD。研究显示，PL通过抑制肝脏的糖异生、抑制脂质新生及缓解胰岛素抵抗来改善代谢指标。此外，PL的降糖效果与CRTC2依赖的CREB磷酸化密切相关，降脂效果则与Srebp-1c的核定位减少有关。PL可通过拮抗血栓素A2（TP）受体/钙信号通路，缓解内质网应激诱导的胰岛素抵抗，显示出作为MAFLD治疗的潜在价值。


    引言

    MAFLD在全球范围内流行，病因包括高血糖、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗及内质网应激。该疾病严重威胁人类健康，目前尚无特效治疗药物。天然产物被认为是治疗MAFLD的潜在疗法。胡椒碱是一种从长胡椒中提取的生物碱，已显示出抗血小板聚集、抗炎和抗肿瘤等多种生物活性，且在多种肝损伤模型中具有护肝作用。本研究旨在评估PL在改善MAFLD中的作用及其分子机制。


    研究内容

    本研究通过HFD诱导的MAFLD小鼠模型，观察PL对体重、血糖、血脂等代谢指标的影响。研究还在胰岛素抵抗的原代肝细胞中评估了PL对糖代谢和脂质代谢的调控作用。结果显示，PL有效抑制了肝脏糖异生基因的表达，并减少了脂质新生。分子机制分析表明，PL通过抑制CREB的CRTC2依赖性激活降低了糖异生。此外，PL能够降低Srebp-1c的核定位，抑制脂质合成相关基因。通过分子对接、拉下实验和DARTS分析，研究确认TP受体是PL的直接靶标。PL对TP受体的拮抗作用显著降低了胰岛素抵抗和内质网应激。


    结论与展望

    本研究表明，PL能够通过调节CRTC2/CREB和CaMKIIγ/PERK/TRB3信号通路，改善MAFLD小鼠的代谢失衡和胰岛素抵抗，并确定TP受体是PL的潜在治疗靶点。未来的研究可进一步探讨PL在其他代谢性疾病中的应用潜力，为开发新的TP受体拮抗剂提供理论支持。


    图文赏析



    原文链接：

    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000629522400501X?via%3Dihub





  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000629522400501X?via%3Dihub
45浏览量
原文链接
相关报告

  • 《广州健康院在代谢性脂肪肝病的研究中取得进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-12-07
    • 　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李尹雄研究员课题组在Life Science Alliance上发表了题为Hepatic DKK1 driven steatosis is CD36-dependent的研究论文。这项研究阐明了高脂饮食诱导肝内DKK1升高进而促进肝脂肪变性的病理基础。 DKK1通过ERK-PPARγ轴上调CD36增加脂肪酸摄取，通过上调JNK信号加剧肝胰岛素拮抗，两者的叠加是DKK1驱动脂肪肝的关键事件。 　　随着膳食结构和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）已成为全球最常见的可逆性代谢性紊乱，有25%的NAFLD进行性发展为脂性肝炎，1.8-12%发展成肝纤维化，甚至肝硬化和肝功能失代偿性肝功能衰竭，后两者占有全球肝器官移植的首位；还有2.7-3.24%的肝纤维化最终发展成肝细胞肝癌；NAFLD进行性发展的并发症包括II型糖尿病和心脑血管病等严重的代谢性疾病。以NAFLD为起点的进行性疾病谱严重威胁人群的健康和生命，给家庭和社会带来巨大的经济和精神负担。因此深入研究NAFLD进行性发展的病理机制，寻找潜在的治疗靶点有着重要的现实意义。课题组通过对临床NAFLD活检肝组织的表达分析，发现DKK1的表达与NAFLD存在正相关性，进一步利用体内体外肝脂肪变性模型确定这一相关性。然后，通过腺相关病毒、慢病毒和CRISPR/Cas9技术构建肝特异DKK1过表达与敲除小鼠以及人、鼠肝细胞系，从正反两方面确证了DKK1与NAFLD发生发展之间的因果关联，抑制DKK1的表达可缓解NALFD的进程。 　　进一步利用生物信息学分析深度挖掘DKK1与肝细胞脂肪变性的分子网络关联，发现DKK1能够显著影响脂肪酸摄取通路和胰岛素敏感性相关信号通路的变化。然后通过检测体内体外相关基因的mRNA和蛋白表达，发现两个DKK1潜在靶基因CD36和JNK的表达与DKK1的表达存在正相关，即敲除DKK1导致CD36和JNK的下调，过表达DKK1导致两者的上调。进一步的机理分析揭示，DKK1调控CD36的转录依赖于ERK和PPARγ的信号传导，从而证明了DKK1通过ERK-PPARγ轴上调CD36的表达，以加剧肝细胞脂质堆积。另一方面，DKK1通过上调非经典Wnt通路下游的JNK信号通路加剧肝胰岛素抵抗，从而加剧肝脂肪变性。在NAFLD病理机制研究中，该发现具有一定的原创性，并且为预防和治疗非酒精性脂肪肝病的药物研发提供了新的潜在靶点。 　　广州健康院博士研究生杨振为该研究论文的第一作者，李尹雄研究员为通讯作者。本项研究的合作单位为暨南大学第一附属医院。该研究获得了国家重点研发计划基金、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等的支持。  
    189浏览量
    原文链接

  • 《代谢相关脂肪肝与冠状动脉斑块类型相关性的临床研究》
    • 来源专题：重大疾病防治
    • 编译者：蒋君
    • 发布时间：2023-05-09
    • 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征（MetS）的肝脏表现，与冠状动脉粥样硬化（CAS）相关。自2020年NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）以来，没有研究评估MAFLD与CAS之间的相关性。本研究的目的是评估MAFLD与CAS之间的关系。作为常规体检的一部分，共有1330名患者接受了连续冠状动脉计算机断层扫描血管造影术（CCTA）和腹部超声检查。超声检查用于评估脂肪肝，CCTA用于评估冠状动脉斑块、狭窄程度和病变血管。以斑块类型和狭窄程度为因变量，MAFLD和传统心血管危险因素为自变量，进行单因素和多因素logistic回归分析，分析MAFLD与CAS的相关性。在1164名患者中，680人（58.4%）通过超声和辅助检查相结合被诊断为MAFLD。与非MAFLD组相比，MAFLD组有更多的心血管危险因素，MAFLD更有可能发生冠状动脉粥样硬化、冠状动脉狭窄和多发性冠状动脉狭窄。在单变量logistic回归中，MAFLD与总斑块、钙化斑块、非钙化斑块、混合斑块显著相关，冠状动脉明显狭窄。（p）?<?0.05）。调整心血管风险因素后，MAFLD与非钙化斑块相关（1.67；95%置信区间（CI）1.15–2.43；p?=?0.007）和混合斑块（1.54；95%置信区间1.10–2.16；p?=?0.011）。在这项研究中，MAFLD组有更多的心血管危险因素，MAFLD与冠状动脉粥样硬化和严重狭窄相关。进一步的研究发现MAFLD与非钙化斑块和混合斑块之间存在独立的相关性，这表明MAFLD与冠脉硬化之间存在临床相关的联系。
    157浏览量
    原文链接