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《中国科学院上海巴斯德所研发出针对新冠病毒的中和抗体鸡尾酒疗法》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 赵若春
  • 发布时间：2021-03-01

  • 1月11日，上海巴斯德所成功研发针对新冠病毒的中和抗体鸡尾酒疗法。该研究从受体结合域（RBD）免疫的小鼠中分离出5个中和性单抗，通过抗体竞争实验和基于突变体的表位鉴定实验，将5个单抗分成2组。两个抗体组的代表性单抗2H2和3C1识别RBD上不同的表位，可组合成非竞争性抗体对。人源化改造的2H2/3C1抗体组合在体外中和SARS-CoV-2活病毒的半数抑制浓度（IC50）为12 ng/mL。更重要的是，2H2/3C1抗体组合在新冠病毒小鼠感染模型中具有极强的抗病毒活性，即使在小鼠感染新冠病毒24小时后注射2H2/3C1组成的抗体鸡尾酒，仍然能够显著降低病毒载量，起到治疗作用。
    该研究还解析了2H2或3C1单抗的抗原结合片段（Fab）分别与新冠病毒S三聚体结合形成复合体的系列冷冻电镜结构，分辨率达到3.8埃。上述结构研究明确了2H2及3C1单抗的结合表位，首次捕捉到抗体触发的新冠病毒S三聚体的构象变化空间，及其通过逐步变构重排进而协同结合抗体的动态过程，揭示了2H2/3C1抗体鸡尾酒协同中和新冠病毒的潜在分子机制。该研究成果发表于《Nature Communications》期刊。

  • 原文来源： 信息来源：https://www.nature.com/articles/s41467-020-20465-w
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  • 《Cell Research:科学家发现新冠病毒多抗体鸡尾酒协同作用的结构基础》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-04-12
    • 严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的正在进行中的2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行导致了前所未有的公共卫生危机，促使全球努力快速开发出有效的针对COVID-的新治疗策略人单克隆抗体（mAbs）是有前途的治疗分子，可用于预防或治疗病毒感染性疾病，包括COVID-19。 基于此，为进一步揭示三抗体及四抗体鸡尾酒协同效应的分子基础，中国科学院生物物理所王祥喜研究员、四川大学华西医院李为民教授、浙江省疾病预防控制中心张严峻研究员合作在《Cell Research》上发表文章 “Structure-based development of three- and four-antibody cocktails against SARS-CoV-2 via multiple mechanisms ”，分别对SARS-CoV-2 S三聚体与两组多抗体鸡尾酒（FC05-H014-P17；FC05-H014-P17-HB27）复合物的冷冻电镜结构进行解析。 为了探索配制包含三个或四个NAb的混合物的可能性并测试其对SARS-CoV-2的有效性，该研究团队首先研究了通过竞争性表面等离子体激元共振（SPR）将三个靶向RBD的NAb与S三聚体同时结合的方法。 。标记为SARS-CoV-2 S三聚体的CM5传感器被一种抗体完全饱和，并在流通物中被另外两种抗体淹没。发现HB27完全饱和，从而阻止了P17与SARS-CoV-2 S三聚体的结合，反之亦然。有趣的是，HB27的完全占用阻止了H014与SARS-CoV-2 S三聚体的结合，而在H014过多的情况下HB27仍可以附着于S三聚体，这与H014与S三聚体的0–3结合的结构观察相符。相反，已证明H014和P17同时与SARS-CoV-2 S三聚体结合。不出所料，靶向NTD的FC05的结合不会影响三个RBD特异性NAb中的任何一个与SARS-CoV-2 S三聚体之间的相互作用。毫不奇怪，竞争性结合测定法验证了由同时靶向三个不同区域的FC05，H014和P17组成的合理的三抗体混合物 接下来，在三抗体混合物的冷冻-EM结构中，总共有九个拷贝的Fab结合到一个S三聚体上，其中三个FC05 Fab结合在每个NTD的侧面，而三个H014和三个P17 Fab结合在一个NTD的侧面。每个RBD的顶部和顶部分别屏蔽了完整的S1，从而完全阻断了与受体和细胞表面蛋白酶的任何可能接触。有趣的是，九个拷贝的Fab分子紧密排列在S三聚体的三角形外部，紧密连接所有三个S1亚基并抑制其构象转变，这是病毒膜融合的前提。在H014绑定时，所有三个RBD都以开放配置站立，为S2顶部的三角形内部留出了空间。 最后，在B.1.1.7和501Y.V2中HB27的表位上已经出现了一个点突变。尽管如此，SARS-CoV-2的S三聚体及其两个变体显示出与HB27相当的结合能力。如预期的那样，由于B.1.1.7中的RBD突变均不位于P17表位之内，因此P17与SARS-CoV-2一样有效地与变异B.1.1.7结合。然而，由于在表位中出现点突变E484K，该抗体与变体501Y.V2的结合大大降低。同样，B.1.1.7和501Y.V2中FC05表位的残基141缺失和新R246I突变的存在，极大地降低了FC05对这两个变异体的结合亲和力。这些结果表明在鸡尾酒中结合不同抗体的中和活性以对抗当前变种所构成的免疫逃逸威胁是有用的，强调了多种基于NAb的鸡尾酒作为抗SARS-CoV-2感染的治疗剂的突出优势。 综上所述，这项工作剖析了在鸡尾酒中混合在一起时展现出对S三聚体的三个或四个表位具有不同特异性的抗体之间所观察到的协作相互作用的性质，并揭示了抗体与S三聚体协同结合的分子基础，具有协同作用。通过多种机制进行中和和保护。此处揭示的抗体-抗原相互作用的原理也可能有助于合理设计针对其他病毒的治疗性鸡尾酒。
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  • 《礼来称新冠病毒中和抗体组合疗法达主要终点》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-10-10
    • 10月8日，君实生物宣布，该公司的全球合作伙伴礼来公司（Eli Lilly and Company）公布了新冠病毒中和抗体JS016（LY-CoV016）和LY-CoV555联合疗法治疗新近确诊为轻中度新冠肺炎（COVID-19）患者的积极期中数据。礼来公司计划于2020年11月申请该联合疗法在轻中度新冠肺炎患者中的紧急使用授权（EUA）。 JS016是一种重组全人源单克隆中和抗体，以高亲和力特异性结合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受体结合域，并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合。研发团队在天然的人类IgG1抗体中引入了点突变以去除组织损伤等不良效应。一项在恒河猴中进行的新冠病毒攻毒试验结果显示，JS016在预防及治疗新冠病毒感染方面均具有良好疗效。在疫情发生之初，君实生物与中国科学院微生物研究所（IMCAS）携手抗疫，共同开发新冠中和抗体。随后，礼来公司从君实生物引进了JS016，由君实生物主导大中华地区的开发活动，礼来公司主导全球其他地区的开发活动。 LY-CoV555是一种针对SARS-CoV-2刺突蛋白的强效、中和性IgG1单克隆抗体。其研发旨在阻止病毒附着和进入人体细胞，从而中和病毒，潜在地预防和治疗新冠肺炎。LY-CoV555源自于礼来公司与AbCellera公司开发抗体疗法从而预防和治疗新冠肺炎的研究合作。 近期由礼来公司发起的BLAZE-1临床试验发布了一项最新期中分析数据。结果显示，由两种新冠病毒中和抗体组成的联合疗法降低了病毒载量，减轻了症状，并降低了新冠肺炎相关住院和急诊就诊。该随机、双盲、安慰剂对照的2期研究旨在评价JS016（LY-CoV016）联合LY-CoV555用于治疗有感染症状的新冠肺炎门诊患者的疗效及安全性。这两种中和抗体结合新冠病毒刺突蛋白的区域互补。联合疗法队列纳入了新近确诊为轻度至中度新冠肺炎的患者，并将其分配至联合治疗组（每种抗体各给药2800 mg）（n=112）或安慰剂组（n=156）。 联合治疗显着降低了第11天的病毒载量（p=0.011），达到了该研究的主要终点。包括接受安慰剂的患者在内的大多数患者，在第11天显示病毒几近完全清除。此外，联合治疗还降低了第3天（p=0.016）和第7天（p<0.001）的病毒水平，通常在感染过程中，较早的时间点能够观察到更高的病毒载量。从第1天至第11天，联合治疗还显着降低了时间加权平均较基线的变化。探索性分析显示，联合治疗组中第7天病毒载量仍居高不下的患者比例（3.0%）低于安慰剂组（20.8%）。截至目前，在接受联合治疗的患者中未观察到潜在的耐药性突变。 同时，联合治疗达到了预设的临床终点，包括第1天至第11天症状总体评分时间加权平均较基线的变化（p=0.009）。早在给药后3天就观察到症状改善。联合治疗组患者新冠肺炎相关住院率和急诊就诊率（0.9%）低于安慰剂组（5.8%），相对风险降低84.5%（p = 0.049）。 联合治疗的耐受性良好，未报告药物相关的严重不良事件（SAEs）。在LY-CoV555单药治疗研究中散发的药物相关输注反应或超敏反应，通常为轻度（2例报告为严重输注反应，所有患者均痊愈）。LY-CoV555单药治疗、JS016（LY-CoV016）和LY-CoV555联合疗法治疗中出现的不良事件（TEAE）均与安慰剂相当。 根据新闻稿，礼来公司有计划尽快在同行评议期刊上发表这一期中分析的结果。与此同时，BLAZE-1临床试验正在继续入组新近确诊为轻中度新冠肺炎的较高风险患者的确证性队列，以评估抗体组合在降低持续高病毒载量患者数量和减少新冠肺炎相关住院风险方面的获益。此外，礼来公司将在计划中或正在进行的临床试验中探索低剂量联合治疗以及替代给药方案。 值得一提的是，基于联合疗法数据，以及之前披露的LY-CoV555单药治疗结果，礼来公司已与全球监管机构（包括FDA）就潜在的紧急使用授权进行接洽。在取得更多的安全性数据以及充足的生产供应后，礼来公司预计于2020年11月提交JS016和LY-CoV555联合疗法的EUA申请。礼来公司预计最早在2021年第二季度之前取得数据并递交联合疗法的生物制品许可申请（BLA）。礼来公司与全球监管机构的沟通正在进行中。 在中国，君实生物已在中国健康受试者中完成了评估JS016安全性、耐受性、药代动力学特征及免疫原性的1期研究，并正在开展针对新冠肺炎患者的国际多中心1b/2期临床研究。君实生物也计划于近期开展JS016在高感染风险人群中预防效果的研究。礼来公司也已在美国健康受试者中成功完成了一项类似的JS016 1期临床研究。截至目前，JS016耐受性良好，未观察到药物相关重度不良事件（SAE）。
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