《Cell Research:科学家发现新冠病毒多抗体鸡尾酒协同作用的结构基础》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2021-04-12
  • 严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的正在进行中的2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行导致了前所未有的公共卫生危机,促使全球努力快速开发出有效的针对COVID-的新治疗策略人单克隆抗体(mAbs)是有前途的治疗分子,可用于预防或治疗病毒感染性疾病,包括COVID-19。

    基于此,为进一步揭示三抗体及四抗体鸡尾酒协同效应的分子基础,中科院生物物理所王祥喜研究员、四川大学华西医院李为民教授、浙江省疾病预防控制中心张严峻研究员合作在《Cell Research》上发表文章 “Structure-based development of three- and four-antibody cocktails against SARS-CoV-2 via multiple mechanisms ”,分别对SARS-CoV-2 S三聚体与两组多抗体鸡尾酒(FC05-H014-P17;FC05-H014-P17-HB27)复合物的冷冻电镜结构进行解析。

    为了探索配制包含三个或四个NAb的混合物的可能性并测试其对SARS-CoV-2的有效性,该研究团队首先研究了通过竞争性表面等离子体激元共振(SPR)将三个靶向RBD的NAb与S三聚体同时结合的方法。 。标记为SARS-CoV-2 S三聚体的CM5传感器被一种抗体完全饱和,并在流通物中被另外两种抗体淹没。发现HB27完全饱和,从而阻止了P17与SARS-CoV-2 S三聚体的结合,反之亦然。有趣的是,HB27的完全占用阻止了H014与SARS-CoV-2 S三聚体的结合,而在H014过多的情况下HB27仍可以附着于S三聚体,这与H014与S三聚体的0–3结合的结构观察相符。相反,已证明H014和P17同时与SARS-CoV-2 S三聚体结合。不出所料,靶向NTD的FC05的结合不会影响三个RBD特异性NAb中的任何一个与SARS-CoV-2 S三聚体之间的相互作用。毫不奇怪,竞争性结合测定法验证了由同时靶向三个不同区域的FC05,H014和P17组成的合理的三抗体混合物

    接下来,在三抗体混合物的冷冻-EM结构中,总共有九个拷贝的Fab结合到一个S三聚体上,其中三个FC05 Fab结合在每个NTD的侧面,而三个H014和三个P17 Fab结合在一个NTD的侧面。每个RBD的顶部和顶部分别屏蔽了完整的S1,从而完全阻断了与受体和细胞表面蛋白酶的任何可能接触。有趣的是,九个拷贝的Fab分子紧密排列在S三聚体的三角形外部,紧密连接所有三个S1亚基并抑制其构象转变,这是病毒膜融合的前提。在H014绑定时,所有三个RBD都以开放配置站立,为S2顶部的三角形内部留出了空间。

    最后,在B.1.1.7和501Y.V2中HB27的表位上已经出现了一个点突变。尽管如此,SARS-CoV-2的S三聚体及其两个变体显示出与HB27相当的结合能力。如预期的那样,由于B.1.1.7中的RBD突变均不位于P17表位之内,因此P17与SARS-CoV-2一样有效地与变异B.1.1.7结合。然而,由于在表位中出现点突变E484K,该抗体与变体501Y.V2的结合大大降低。同样,B.1.1.7和501Y.V2中FC05表位的残基141缺失和新R246I突变的存在,极大地降低了FC05对这两个变异体的结合亲和力。这些结果表明在鸡尾酒中结合不同抗体的中和活性以对抗当前变种所构成的免疫逃逸威胁是有用的,强调了多种基于NAb的鸡尾酒作为抗SARS-CoV-2感染的治疗剂的突出优势。

    综上所述,这项工作剖析了在鸡尾酒中混合在一起时展现出对S三聚体的三个或四个表位具有不同特异性的抗体之间所观察到的协作相互作用的性质,并揭示了抗体与S三聚体协同结合的分子基础,具有协同作用。通过多种机制进行中和和保护。此处揭示的抗体-抗原相互作用的原理也可能有助于合理设计针对其他病毒的治疗性鸡尾酒。

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    • 最近,科学家们开发出一种单克隆抗体(mAb)的组合,可以保护动物免受已知导致人类疾病的三种埃博拉病毒的侵害。两篇代表性的文章发表在最近的《Cell Host&Microbe》杂志上。 名为MBP134的单克隆抗体“鸡尾酒”疗法是第一个能够保护猴子免受埃博拉病毒以及苏丹病毒和Bundibugyo病毒,并且可以产生广泛有效性的治疗方法。 开发一种可能用于患有所有不同类型埃博拉病毒的患者的单一治疗方法是该领域的巨大进步,”John M. Dye博士评论道。 Dye补充说,“这一发现不仅对苏丹病毒和Bundibugyo病毒的治疗有影响,而且对新出现的埃博拉病毒也有影响。”他引用越来越多的证据证明单克隆抗体可用于治疗甚至最致命的感染。 构成MBP134的两种单克隆抗体之前是由同一研究小组在西非非洲2013 - 2016年爆发的人类幸存者的血液中发现的,并且被证明可以针对埃博拉病毒共有的关键靶点。 在第一项研究中,阿尔伯特爱因斯坦医学院(爱因斯坦)的Kartik Chandran博士领导的一个研究小组设计了一种单克隆抗体来改善其对抗苏丹病毒的活性。他们证明,这种增强的单克隆抗体可以与第二种天然存在的单克隆抗体一起发挥作用,以阻断所有三种病毒的感染,并保护豚鼠免受埃博拉病毒和苏丹病毒的侵害。对两种单克隆抗体进行额外修饰以利用“自然杀伤”免疫细胞的能力,进一步增强了MBP134在豚鼠中的广泛保护功效。 在第二项研究中,由Mapp Biopharmaceutical Inc.(MappBio)的Zachary A. Bornholdt博士领导的团队评估了大型动物模型中的MBP134鸡尾酒,这些模型更能密切模拟人类中的埃博拉病毒病。他们发现,单一低剂量的MBP134可以保护猴子免受与人类疾病相关的所有三种埃博拉病毒的侵害,即使在感染动物后4-7天开始治疗依然具有保护效果。
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    • 编译者:hujm
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