背景:
扩张型心肌病以左心室扩张和持续收缩功能障碍为特征。线粒体损伤在扩张型心肌病中至关重要；然而，潜在的机制仍不清楚。在这里，我们探索了富含心脏的长非编码RNA，扩张型心肌病抑制转录物(DCRT)在维持线粒体功能中的心脏保护作用。
方法:
使用CRISPR-Cas9技术开发了DCRT基因敲除(DCRT)小鼠和DCRT基因敲除细胞。使用α-肌球蛋白重链启动子产生心脏特异性DCRT转基因小鼠。进行染色质共免疫沉淀、RNA免疫沉淀、蛋白质印迹和同种型测序来研究潜在的机制。
结果:
我们发现长非编码RNA DCRT在正常心脏组织中高度富集，在扩张型心肌病患者的心肌中其表达显著下调。DCRT小鼠自发出现心脏功能障碍和肥大，并伴有线粒体损伤。DCRT转基因或重组腺相关病毒系统在小鼠中的过表达减轻了由横向主动脉缩窄治疗诱导的心功能障碍。在机制上，DCRT通过直接结合心肌细胞核中的PTBP1(多嘧啶束结合蛋白1)抑制了NDUFS2 (NADH脱氢酶泛醌铁硫蛋白2)的第三外显子跳跃。NDUFS2第三外显子的跳跃通过竞争性抑制线粒体复合物I活性和结合PRDX5 (peroxiredoxin 5)并抑制其抗氧化活性，诱导线粒体功能障碍。此外，辅酶Q10部分减轻了由DCRT还原引起的心肌细胞线粒体功能障碍。
结论:
我们的研究表明，DCRT的缺失导致PTBP1介导的NDUFS2外显子跳跃，从而在扩张型心肌病发展过程中诱导心脏线粒体功能障碍，这可以通过补充辅酶Q10进行部分治疗。
