2024年4月24日，美国Vividion Therapeutics的研究人员在Nature杂志发表了题为Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase的文章。
WRN螺旋酶是治疗微卫星不稳定（MSI）癌症的一个前景广阔的靶点，因为它在解决错配修复机制失效的细胞中积累的有害非规范DNA结构方面发挥着至关重要的作用。目前还没有直接针对人类 DNA 或 RNA 螺旋酶的获批药物，部分原因是开发针对这类蛋白的强效选择性化合物具有挑战性。
该研究介绍了通过化学蛋白质组学发现的处于临床阶段的 WRN 共价异位抑制剂 VVD-133214。这种化合物可选择性地与位于螺旋酶结构域区域的半胱氨酸（C727）结合，该区域在 DNA 解旋过程中会发生结构域间移动。VVD-133214 与核苷酸协同结合 WRN 蛋白，稳定了缺乏适当螺旋酶功能所需的动态灵活性的紧凑构象，导致 MSI-高（MSI-H）细胞（而非微卫星稳定细胞）出现广泛的双链 DNA 断裂、核肿胀和细胞死亡。该化合物在小鼠体内耐受性良好，在多个MSI-H结直肠癌细胞系和患者衍生异种移植模型中可导致肿瘤的显著消退。
该工作显示了一种抑制 WRN 功能的异构方法，它可以规避癌细胞中内源性 ATP 辅因子的竞争，并将 VVD-133214 定义为治疗 MSI-H 癌症患者的一种有前途的候选药物。
