2024年5月8日，美国礼来研究实验室的研究人员在Nature上发表了一篇题为Discovery of potent small-molecule inhibitors of lipoprotein(a) formation的文章。
脂蛋白（a）（Lp（a））是一种由基因决定的独立心血管风险因素，不能通过改变生活方式来改变，而且目前没有任何治疗剂可以专门降低Lp（a）的水平同时不产生其他影响。具体而言，Lp（a）是一种脂蛋白颗粒，通过两步过程形成，包括低密度脂蛋白（LDL）颗粒和载脂蛋白（a）（apo（a））之间的相互作用。在第一步中，apo（a）通过独特的KIV5–8的结构元件与位于LDL颗粒上的apoB-100中富含赖氨酸的区域非共价结合，其赖氨酸结合位点与apoB的赖氨酸配位残基同源。在第二步中，在apo（a）的KIV9的未配对Cys67残基和apoB-100的Cys3734之间形成二硫键，从而共价连接这两种蛋白质。
不幸的是，目前，临床实践中还没有专门降低Lp（a）水平的治疗方法。甚至到目前为止，还没有在人类身上进行研究的专门针对apo（a）的小分子；然而，在一项小型临床研究中人们还是发现了纤溶酶原抑制剂氨甲环酸可降低Lp（a）的水平。
该研究发现apo（a）KIV7–8与小分子的相互作用可抑制Lp（a）形成的第一步过程。为此，作者鉴定了可与apo（a）KIV7–8结合的化合物，并通过化学优化和多价性的进一步应用，创造了具有亚纳米效力的化合物，用于抑制Lp（a）的形成。研究显示，口服剂量的原型化合物和强效多价干扰物LY3473329（muvalaplin）可降低转基因小鼠和食蟹猴的Lp（a）水平。尽管多价分子与大鼠纤溶酶原的Kringle结构域结合并降低纤溶酶活性，但纤溶酶原序列的物种选择性差异表明，抑制剂分子会降低人类中Lp（a）的水平，但不会降低纤溶酶原的水平。这些数据支持了LY3473329的临床开发——它已经处于2期研究中——作为一种强效和特异性的口服制剂，用于降低Lp（a）水平。
