2024年2月1日，中国科学院动物研究所黄仕强团队、王红梅团队、李伟团队和重庆医科大学附属妇女儿童医院漆洪波团队在Cell期刊在线发表了题为 A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy 的文章。该项研究构建了食蟹猴23种组织器官共273个样本在非妊娠期以及妊娠不同时期的代谢组图谱，揭示了食蟹猴妊娠期多种组织器官代谢网络的动态演变、代谢通路适应和关键的适应性代谢物。
为系统了解灵长类妊娠期间母体多种组织器官的代谢适应，研究团队利用液相色谱-质谱（Liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS）技术分析了非妊娠期（Non-pregnancy, NP）、妊娠早期（Early-pregnancy, EP）、妊娠中期（Mid-pregnancy, MP）和妊娠晚期（Late-pregnancy, LP）的食蟹猴23种组织器官共273个样本的非靶向代谢组，发现每种组织器官代谢组在非妊娠期和妊娠不同时期拥有独特的变化模式。为探究灵长类妊娠期间多种组织器官之间代谢组相关性变化，研究团队分别对非妊娠期、妊娠早期、中期和晚期的23种组织器官代谢组数据进行了相关性分析。结果发现不同时期多种组织器官之间代谢组相关性呈现动态演变，且与非妊娠状态相比，23种组织器官之间的代谢组相关性随妊娠进展而降低，到妊娠晚期达到高度解耦的状态。以上结果表明，妊娠期间灵长类经历了巨大的代谢扰乱和挑战，母体多种组织器官都发生了代谢重编程。
为揭示灵长类多组织器官妊娠期间代谢重编程程度，研究团队利用代谢集富集分析（Metabolite set enrichment analysis, MSEA）鉴定了8个在妊娠期多种组织器官都有显著性差异的核心代谢通路，包括类固醇生成、谷氨酸代谢、酪氨酸代谢、嘌呤代谢、卟啉代谢、胆汁酸生物合成、嘧啶代谢和花生四烯酸代谢，并进一步鉴定了多种组织器官在每个妊娠时期共享的差异代谢通路。为挖掘妊娠期间灵长类多种组织器官共享的差异代谢物，研究团队利用差异倍数（Fold change，FC）分别对每种组织器官注释的几千种代谢物进行分析，筛选出与EP相比，多种组织器官在MP和LP时FC≥1.5倍的差异代谢物，发现每种组织器官都有超过3000种以上的差异代谢物被检测到，而23种组织器官共享的差异代谢物有91种。以上结果表明，妊娠期间灵长类23种组织器官在代谢通路和代谢物层面都发生巨大变化，这些组织器官共享多种差异代谢通路和代谢物。
为探究重要差异代谢物在组织器官的细胞生长或分化中的潜在功能，研究团队利用多种人类细胞对23种组织器官妊娠期共享的关键差异代谢物进行了初步功能验证。鉴于皮质酮对应激状态的重要性以及妊娠期其水平在胎盘里持续上调，研究团队利用人类胎盘滋养层细胞模型探究了皮质酮对胎盘细胞分化和功能的潜在影响。结果发现皮质酮能够诱导人胎盘滋养层干细胞（Human trophoblast stem cells, hTSCs）向绒毛外滋养层细胞（Extravillous trophoblasts, EVTs）分化和促进合体滋养层（Syncytiotrophoblasts, STBs）分泌人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin, hCG），表明妊娠期胎盘中持续上调的皮质酮可能对胎盘生长、发育和功能有重要调控作用。鉴于棕榈酰肉碱在免疫调节中的作用及其在妊娠早中期胰腺、肝脏、心脏和骨骼肌中水平增加，研究团队通过诱导人类胚胎干细胞（Human embryonic stem cells, hESCs）分化获得的胰腺祖细胞（Pancreatic progenitor cells, PPCs）、肝脏祖细胞（Liver progenitor cells, LPCs）、心肌细胞（Cardiomyocytes, CMs）和肌肉细胞（Myocyte cells, MCs）模型探究了棕榈酰肉碱对上述细胞命运决定的作用。结果发现，棕榈酰肉碱促进上述细胞的分化或成熟，表明妊娠期间母体胰腺、肝脏、心脏和腓肠肌中棕榈酰肉碱水平的增加可能在调节组织器官的细胞分化、成熟与再生方面发挥重要功能。以上发现为深入探究差异代谢物对人类妊娠期间母体重要组织器官的适应性变化及其调控机制提供了重要实验证据。
为验证食蟹猴代谢组数据对人类的潜在可译性，研究团队将妊娠食蟹猴血液代谢组数据与公开的人类孕妇血液代谢组数据进行了比较，结果发现，妊娠期间人类孕妇血液上调或下调的大多数代谢物在妊娠食蟹猴血液数据里呈现类似的变化趋势。研究团队进一步收集了正常妊娠孕妇和子痫前期患者血液样本，通过LC-MS定量检测了其血清皮质酮水平，发现与正常妊娠孕妇相比，子痫前期患者血清皮质酮水平显著降低。此外，研究团队利用皮质酮抑制剂处理人类胎盘滋养层细胞，发现皮质酮的抑制显著增加了hTSCs、EVTs和STBs中TNF-α和IL-8的表达，表明妊娠期皮质酮缺乏可能引起子痫前期患者胎盘出现滋养层炎症反应。以上发现初步证实了本研究所获得的食蟹猴代谢组数据具有重要临床应用价值。
综上所述，该研究以食蟹猴非妊娠期和妊娠早期、中期、晚期23种组织器官为研究对象，利用代谢组学技术揭示了灵长类妊娠期间多种组织器官的代谢网络动态演变，及共享的关键差异代谢通路和代谢物。利用人类胎盘滋养层细胞、胰腺祖细胞、肝脏祖细胞、心肌细胞和肌肉细胞验证了关键差异代谢物的潜在重要功能，并在人类正常妊娠孕妇与子痫前期患者血液中初步验证了食蟹猴代谢组数据的潜在临床应用价值，为全面了解灵长类母体如何适应妊娠带来的代谢挑战奠定了重要基础。
