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《美国科学家发现流感病毒致命弱点》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2019-05-21

  • 美国国立卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所(NIAID)资助的科学家们报告称，流感病毒蛋白不断变化的"头部"有一个意想不到的致命弱点。研究小组发现并鉴定了一种自然产生的人类抗体的结构，这种抗体能识别并破坏病毒用来进入并感染细胞的部分血凝素(HA)蛋白。研究人员发现，这种名为FluA-20的抗体会与HA蛋白球状头部的一个区域紧密结合，而这个区域只有很短的时间才会被抗体攻击。

    田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心教授James E. Crowe医学博士和来自加州圣地亚哥斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Ian A. Wilson一起领导了这个研究小组。他们从一名多次接种流感疫苗的人身上分离出了FluA-20抗体。在一系列的实验中，他们发现FluA-20可以"进入"HA三聚体分子中原本无法进入的部分，并使其分裂，从而防止病毒在细胞间传播。

    这一发现令人惊讶，因为这个三聚体HA区域被认为是稳定的，抗体无法进入。此外，这一区域与HA头部的其他区域不同，在不同的菌株之间变化不大。因此从理论上讲，针对这一精确区域的抗体疗法对许多甲型流感病毒株都是有效的。同样，设计用于诱导针对这一目标的抗体的疫苗可能提供对任何流感毒株的长期保护，潜在地消除了每年季节性流感疫苗接种的需要。

    在小鼠研究中，当动物接触四种不同的甲型流感病毒亚型时，FluA-20可以预防感染或疾病。实验中使用的两种病毒H1N1和H5N1是第一类流感亚型，而另外两种病毒H3N2和H7N9属于第二类。目前的流感疫苗必须含有来自这两种亚型的病毒成分，才能引发匹配的抗体。一种能够产生针对两组病毒的强效抗体的单一疫苗可以提供广泛的预防流感的长久保护。

  • 原文来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30397-6
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相关报告

  • 《NIH科学家发现EB病毒的弱点》
    • 来源专题：新发突发传染病
    • 编译者：张玢
    • 发布时间：2024-03-14
    • 对两种实验室产生的单克隆抗体 （mAb） 与一种必需的 EB 病毒 （EBV） 蛋白之间相互作用的研究揭示了可用于设计这种极其常见病毒的治疗方法和疫苗的靶点。该研究由医学博士Jeffrey I. Cohen和美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID）的同事领导。研究结果发表在《免疫》杂志上。 世界上大约95%的人口感染了EB病毒，EBV会永久留在体内，通常存在于B淋巴细胞中，B淋巴细胞是产生抗体的免疫系统细胞，以及喉咙和咽部的细胞。EB病毒有时可导致B细胞癌，包括伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，或胃癌或鼻咽癌。最近，EBV感染被证明会显着增加患多发性硬化症的风险。目前尚无预防EBV感染的疫苗，也没有特定的治疗方法。 在这项研究中，NIAID研究人员检查了一种名为gp42的病毒蛋白，该病毒必须使用它来感染B细胞。从理论上讲，能够阻断gp42与B细胞结合或融合能力的疫苗或基于抗体的治疗方法将防止EBV感染，从而防止病毒在这些细胞中持续存在的能力。该团队产生了两种gp42特异性mAb，A10和4C12，并使用X射线晶体学来可视化它们如何与gp42相互作用。晶体结构显示，两种mAb与gp42上不同的非重叠位点相互作用。单克隆抗体 A10 阻断了受体结合所需的 gp42 位点，而 4C12 则干扰了参与膜融合的不同位点。 接下来，科学家们在小鼠中测试了A10、4C12和其他几种单克隆抗体预防EBV感染和EBV淋巴瘤的能力。单克隆抗体A10对EBV感染提供了几乎完全的保护，并且没有小鼠发生淋巴组织增生性疾病或淋巴瘤。相比之下，几乎所有用其他单克隆抗体治疗的小鼠都被感染，有些小鼠发展为淋巴组织增生性疾病或淋巴瘤。 如果未来的研究表明mAb A10对人类安全有效，它可能会有临床应用，特别是在未感染EBV的人群中;患有免疫缺陷病症的人，包括严重的联合免疫缺陷病;或接受移植的人。患有此类疾病的人在初次接触病毒时有患上严重或致命的EBV疾病的风险。研究人员指出，在这种情况下，研究性单克隆抗体可能被预防性地用于预防或更好地控制EBV感染。 此外，研究小组认为，鉴定gp42上的脆弱位点也为设计未来的疫苗铺平了道路，这些疫苗可以引发针对一个或两个新描述位点的抗体。 文献信息：W Bu et al. Epstein-Barr virus gp42 antibodies reveal sites of vulnerability for receptor binding and fusion to B cells. Immunity DOI: 10.1016/j.immuni.2024.02.008 (2024).
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  • 《Nat Commun：揭示甲型流感病毒的致命弱点》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-03-02
    • 流感病毒对药物的抵抗力正变得越来越强。为此，人类需要新的活性成分。在一项新的研究中，来自德国明斯特大学的研究人员提供了这方面的重要发现：为了使病毒增殖，甲型流感病毒（IAV）的聚合酶必须通过宿主细胞中的酶进行多次泛素化修饰。他们能够构建一个全面的泛素化修饰图谱。针对这些酶的药物将对这种病毒的快速变异具有较强的适应性，从而为未来提供巨大的潜力。相关研究结果于2023年2月11日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase”。 每年的流感季节都会给医院带来挑战。尽管已经接种了疫苗，但老年人和有健康问题的病人遭受严重流感袭击的风险更大。流感病毒的阴险之处在于其迅速变异的能力，这使得它们对药物的抵抗力越来越强。因此，迫切需要新的活性成分，以便能够在未来继续为这种疾病提供有效的治疗。 在这项新的研究中，这些作者在这个方向上迈出了重要的一步，他们提供了对甲型流感病毒的聚合酶（换句话说，负责产生病毒基因组拷贝的决定性酶）进行59种特殊修饰的证据。该研究中所描述的修饰的特别之处在于，它们是由宿主细胞中的蛋白实施的，而且与病毒蛋白相比，它们不能迅速变异。因此，它们代表了一种开发新药的有希望的方法。 甲型流感病毒聚合酶（IAV聚合酶）是一种高度复杂的蛋白，它有不止一种功能。其中之一是在结构改变后，它还可以制造病毒基因组的拷贝（cRNA和vRNA）。如果没有这种功能的“切换”，这种病毒就无法增殖。 正如论文通讯作者、Linda Brunotte博士和论文第一作者、Franziska Günl博士及其同事团队如今发现的那样，IAV聚合酶需要来自宿主细胞的蛋白来充当“分子开关”并执行其不同的功能。这些宿主蛋白让所谓的泛素蛋白停靠在IAV聚合酶的特定位置上，并因此触发这种功能切换的信号。 Brunotte博士解释说，“我们能够构建一个图谱，显示IAV聚合酶上的59个位点，泛素通过宿主细胞蛋白附着在这些位点上。这些全新的发现揭示了甲型流感病毒的致命弱点。” 在17个位点上，这种泛素化对IAV聚合酶的活性有明确的影响。此外，这些作者还发现了一个特定的位点，对它的泛素化修饰代表了IAV聚合酶中相关功能切换的信号。因此， Günl博士如今正展望未来：“在我们构建的泛素化图谱的基础上，如今可以进一步研究哪些酶专门负责IAV聚合酶的修饰。针对这些酶的药物将对流感病毒的突变具有抵抗性，从而显示出未来治疗的巨大潜力。” 参考资料： Franziska Günl al. The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36389-0.
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