流感病毒对药物的抵抗力正变得越来越强。为此，人类需要新的活性成分。在一项新的研究中，来自德国明斯特大学的研究人员提供了这方面的重要发现：为了使病毒增殖，甲型流感病毒（IAV）的聚合酶必须通过宿主细胞中的酶进行多次泛素化修饰。他们能够构建一个全面的泛素化修饰图谱。针对这些酶的药物将对这种病毒的快速变异具有较强的适应性，从而为未来提供巨大的潜力。相关研究结果于2023年2月11日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase”。
每年的流感季节都会给医院带来挑战。尽管已经接种了疫苗，但老年人和有健康问题的病人遭受严重流感袭击的风险更大。流感病毒的阴险之处在于其迅速变异的能力，这使得它们对药物的抵抗力越来越强。因此，迫切需要新的活性成分，以便能够在未来继续为这种疾病提供有效的治疗。
在这项新的研究中，这些作者在这个方向上迈出了重要的一步，他们提供了对甲型流感病毒的聚合酶（换句话说，负责产生病毒基因组拷贝的决定性酶）进行59种特殊修饰的证据。该研究中所描述的修饰的特别之处在于，它们是由宿主细胞中的蛋白实施的，而且与病毒蛋白相比，它们不能迅速变异。因此，它们代表了一种开发新药的有希望的方法。
甲型流感病毒聚合酶（IAV聚合酶）是一种高度复杂的蛋白，它有不止一种功能。其中之一是在结构改变后，它还可以制造病毒基因组的拷贝（cRNA和vRNA）。如果没有这种功能的“切换”，这种病毒就无法增殖。
正如论文通讯作者、Linda Brunotte博士和论文第一作者、Franziska Günl博士及其同事团队如今发现的那样，IAV聚合酶需要来自宿主细胞的蛋白来充当“分子开关”并执行其不同的功能。这些宿主蛋白让所谓的泛素蛋白停靠在IAV聚合酶的特定位置上，并因此触发这种功能切换的信号。
Brunotte博士解释说，“我们能够构建一个图谱，显示IAV聚合酶上的59个位点，泛素通过宿主细胞蛋白附着在这些位点上。这些全新的发现揭示了甲型流感病毒的致命弱点。”
在17个位点上，这种泛素化对IAV聚合酶的活性有明确的影响。此外，这些作者还发现了一个特定的位点，对它的泛素化修饰代表了IAV聚合酶中相关功能切换的信号。因此， Günl博士如今正展望未来：“在我们构建的泛素化图谱的基础上，如今可以进一步研究哪些酶专门负责IAV聚合酶的修饰。针对这些酶的药物将对流感病毒的突变具有抵抗性，从而显示出未来治疗的巨大潜力。”
参考资料：
Franziska Günl al. The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36389-0.
