多药耐药是癌症化疗失败的主要原因之一，其作用机制复杂。多项研究表明，以P-糖蛋白（P-gp）为代表的ATP结合盒转运蛋白的过度表达与之密切相关。因此，针对P-gp开发新型抑制剂与抗肿瘤药物联用，可能成为解决化疗过程中多药耐药问题的有力手段。
大环类化合物由于其独特的3D结构，合适的刚性和柔性，优良的理化性质，为发展高选择性、低毒性的新型P-gp抑制剂提供了思路。目前报道的大环类P-gp抑制剂均来源于天然产物，如jatrophane diterpenoids，dysoxylactam A，cyclolipopeptides等。然而，天然产物来源有限、合成困难等客观因素限制了其进一步优化和生物学评价。为解决这一难题，研究者们利用仿生模块化策略来构建类天然大环化合物。该策略具有合成简单，结构多样性等优点，在很大程度上弥补了大环天然产物在化学空间上的不足，拓展了大环化合物的应用研究。
中国科学院上海药物研究所杨伟波课题组长期致力于利用仿生模块化策略构建大环化合物（Nat. Commun. 2020, 11, 2151.; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9982.; Nat. Commun. 2021, 12, 1304. Chem 2022, 10.1016/j.chempr.2022.10.019）。2020年，他们通过钯催化脱羰烯基化反应构建多取代丁二烯骨架，并合成了具有良好P-gp抑制活性的大环化合物（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9982.）。
近日，杨伟波团队通过该方法高效地构建了一系列含丁二烯骨架的大环化合物，并系统性地对该类大环化合物进行了构效关系梳理，得到了活性提高、毒性降低的优势化合物，且该化合物对包含长春瑞滨、紫杉醇、阿霉素在内的多种抗肿瘤药物和多种不同耐药细胞株均显示出了良好的逆转活性，显示出广谱的逆转多药耐药活性。进一步的代谢性质评价和体内活性评价均显示出良好的结果。机制验证实验表明，该化合物是通过诱导P-gp构象变化来抑制其活性，而没有改变其表达水平，该结果从蛋白和mRNA水平均得到验证。此外，实验结果显示，细胞经化合物与长春瑞滨联用后cleaved-caspase 3和 cleaved-caspase 9蛋白表达水平显著上调，表明该联用策略可能诱导了细胞凋亡过程。
2023年2月2日，该研究工作以Modular Biomimetic Strategy Enabled Discovery of Simplified Pseudo-Natural Macrocyclic P？Glycoprotein Inhibitors Capable of Overcoming Multidrug Resistance为题发表于Journal of Medicinal Chemistry，为大环类P-gp抑制剂的设计、发展及肿瘤化疗中多药耐药问题的解决提供了参考。
上海药物所杨伟波研究员、黄蔚研究员、楼丽广研究员为论文通讯作者，国科大杭州高等研究院博士后刘博，上海药物所研究生于雪妮、刘丽萍，副研究员王蕾博士为论文共同第一作者。上海药物所罗成研究员给与了技术支持。该研究项目得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和上海市科委等项目的资助。
全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01424
