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《Nat Commun︱上海药物所合作发现糖尿病新靶点CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂先导化合物》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-02-21

  • 　目前，我国有约1.2亿糖尿病患者，传统糖尿病药物对于空腹血糖降低效果不佳。肝糖异生作用的异常活跃是导致糖尿病患者血糖水平持续较高的主要原因之一，更是患者出现空腹高血糖的主要元凶。肝脏中关键的CREB/CRTC2转录复合物介导的肝糖异生作用是机体血糖升高的主要途径之一。CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂可调控下游糖异生相关基因的表达，通过抑制糖异生降低空腹血糖。
    　　近日，中国科学院上海药物研究所与复旦大学、南京中医药大学合作在糖尿病新靶点CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂研究方面取得重要进展。该项成果于2022年1月11日以“A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex”为题发表在国际知名期刊Nature Communications上。
    　　在该研究中，研究人员首次验证了巴西蜂胶中的主要成分阿匹地灵C（artepillin C）能够抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，并且同时降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰岛素敏感性，降低体内的血脂水平。通过体内外实验，验证天然产物阿匹地灵C通过与CREB结合，阻断CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，调控糖异生相关基因的表达，进而发挥降低空腹血糖的治疗效果。
    　　为了提高天然产物阿匹地灵C对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用和成药性，研究人员综合运用药物化学多种结构优化设计策略，进行CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的构效关系研究和药理活性评价。通过多轮结构优化，发现靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的先导化合物A57对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用较强，IC50达到0.74 μM，是天然产物阿匹地灵C抑制活性的30倍；化合物A57显著抑制糖异生限速酶基因Pck1和G6pc的转录水平；口服给药显著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平，在CRTC2的KO小鼠上无降糖活性，进一步验证了先导化合物A57的降糖作用机制。该研究工作为空腹血糖治疗效果不佳的糖尿病患者提供了新靶标和新治疗策略，先导化合物A57的发现为开发具有我国自主知识产权的I类糖尿病药物研究奠定了研究基础。
    　　复旦大学陈亚琼和中国科学院上海药物研究所的王江研究员为该文章共同第一作者；复旦大学刘浥教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员及南京中医药大学胡立宏教授为该文章的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、中国科学院先导专项和上海市科委基金等项目的资助。

    全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27533-9

  • 原文来源：http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202201/t20220114_6343055.html
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  • 《STTT | 上海药物所合作发现新型抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-05-24
    • 　由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的COVID-19全球大流行已持续三年，给人们的日常生活带来了巨大而深远的影响，且目前奥密克戎亚系分支仍在不断产生变异，持续威胁着人们的生命健康。因此，针对SARS-CoV-2的疫苗和抗病毒药物的研发仍具有重要的研究价值。 　　3C样蛋白酶(3C-like protease, 3CLpro)是冠状病毒复制周期中一类非常关键的半胱氨酸蛋白酶，其负责多聚蛋白前体(pp1a和pp1ab)上11个位点的切割，以释放病毒生命周期所必需的多种非结构蛋白。因此，开发3CLpro抑制剂阻断其蛋白水解活性，可以有效地干扰病毒的复制，从而达到抗病毒的效果。目前，已有四种靶向3CL蛋白酶的药物上市，为新冠的防治提供了新的解决方案。 　　近日，中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员团队联合临港实验室臧奕研究员、武汉病毒所张磊砢研究员和上海药物所苏海霞/许叶春研究员团队，在抗新型冠状病毒药物研究中取得了重要进展，发现一类结构新颖、非拟肽非共价的小分子抗SARS-CoV-2候选化合物。相关研究成果于5月22日在国际知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为“Discovery of novel non-peptidic and non-covalent small-molecule 3CLpro inhibitors as potential candidate for COVID-19 treatment”的通讯文章，全面介绍该类小分子抑制剂的研究进展。 　　新冠疫情爆发后，上海药物所紧急成立了抗疫攻关团队，并针对SARS-CoV-2病毒复制的关键靶标3CLpro、PLpro和RdRp构建了体外快速筛选体系，并完成了约548万样次实体化合物高通量筛选，发现一批具有潜在抗新冠病毒活性的先导化合物(Protein & Cell, 2023, 14, 17–27)。本项研究中，研究人员以此为基础，采用基于结构的药物设计策略，经过系统的结构优化，最终发现了结构新颖、非拟肽非共价的3CLpro小分子抑制剂JZD-07，在分子和细胞水平测试中具有良好的抗SARS-CoV-2活性；并在K18-hACE2小鼠感染模型中，300 mg/kg BID剂量下可显著降低肺部病毒载量，为进一步靶向3CLpro的新型候选药物发现奠定了良好的基础。 　上海药物所-上海科技大学/临港实验室联合培养博士研究生姜智冬、上海药物所-沈阳药科大学联合培养博士研究生冯勃、武汉病毒所博士后张宇旻和上海药物所-南京中医药大学联合培养硕士研究生聂添情为该论文共同第一作者。上海药物所周宇研究员、临港实验室臧奕研究员、武汉病毒所张磊砢研究员和上海药物所苏海霞副研究员为该论文共同通讯作者。 　　该项工作得到了上海药物所李佳研究员、柳红研究员、许叶春研究员和武汉病毒研究所肖庚富研究员的鼎力支持和指导。并获得了国家自然科学基金、上海药物所专项研究项目、临港实验室求索杰出青年计划等项目的资助。 　　全文链接： 　　1. https://www.nature.com/articles/s41392-023-01482-9 　　2. https://academic.oup.com/proteincell/article/14/1/17/6725960?login=true
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  • 《Nat Commun | 上海药物所合作揭示FLT3抑制剂在AML中的原发耐药新机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-04-11
    • 　急性髓系白血病（AML）是死亡率最高的血液类肿瘤之一，其中FLT3基因突变占比近30%。虽已有3款FLT3抑制剂（FLT3i）上市药物用于治疗FLT3突变型AML，但仍有30%-50%病人表现出对FLT3i药物的原发耐药。因此，探究FLT3i原发耐药机制及相关对策具有迫切的临床需求和转化价值。 　　2023年4月5日，中国科学院上海药物研究所李佳团队联合上海长海医院杨建民团队在Nature communications在线发表题为“Targeting C/EBPα overcomes primary resistance and improves the efficacy of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukaemia”的研究论文，发现靶向CCAAT增强子结合蛋白-α（C/EBPα）具有克服FLT3i原发耐药、提高FLT3i疗效的潜力。 　　研究团队首先通过对公共数据库BeatAML队列中的多组学数据、临床信息以及FLT3i在临床样本（PDC）的体外药敏数据进行整合分析，发现C/EBPα转录因子调控的基因网络在4个FLT3i（3个上市药物，1个临床阶段）耐药样本中均显著上调（图1）。 　　为进一步验证C/EBPα的激活是否与FLT3i原发耐药相关，研究者在FLT3-ITD突变AML细胞系过表达C/EBPα-p42，结果显示过表达的C/EBPα能够激活C/EBPα转录调控，显著对抗FLT3i诱导的细胞生长与增殖抑制以及凋亡，并显著降低FLT3i处理组的AML小鼠生存期（图2），证实C/EBPα激活能够降低FLT3i敏感性。 　　科研人员进一步分析了FLT3i非耐受样本中的C/EBPα转录激活与药物敏感的关系。数据分析显示，C/EBPα活性越低，药物越敏感。研究者在敏感细胞系MV-4-11与MOLM13中敲低C/EBPα或过表达竞争性的C/EBPα截短蛋白，与数据分析结果一致，C/EBPα活性下调可以进一步增强FLT3i在细胞水平及整体动物水平的抗FLT3突变型AML活性，显著提升AML荷瘤小鼠生存期（图3）。 　大多数转录因子仍不可直接靶向，C/EBPα是髓系祖细胞增殖与分化阶段的重要转录因子，目前尚无特异性靶向调控C/EBPα的化合物。研究者基于网络药理学的策略，通过ConnectiveMAP数据集和相关工具发现胍法辛（Guanfacine）作为α2去甲肾上腺素受体激动剂具有抑制C/EBPα转录调控作用，并在细胞和动物水平验证了胍法辛的联合用药能够显著提升FLT3i的抗AML活性，提升荷瘤小鼠生存期（图4）。最后，研究者在独立的AML临床样本队列中进一步确认了C/EBPα转录活化与FLT3i耐药关系，验证了胍法辛与FLT3i的联合协同效应。 　该工作首次提出C/EBPα转录活化是FLT3i原发耐药机制的新概念，并提出靶向C/EBPα及其调控基因网络的现有药物与FLT3i相结合，是具有临床转化潜力的药物联用组合方案，可作为新一代FLT3突变型AML的治疗新策略。 　　上海药物所和复旦大学联合培养博士生汪翰林为该论文的第一作者，上海药物所、中科中山药物创新研究院李佳研究员、周宇波研究员和上海长海医院杨建民教授为该论文的共同通讯作者。该项工作还得到了新加坡科技研究局韩卫平教授、上海药物所黄敏研究员，临港实验室臧奕研究员的支持和帮助。该项研究获得了国家自然科学基金、广东省高水平新型研发机构、广东省高水平创新研究院和上海市科技重大专项等项目资助。 　　全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37381-4
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