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2023年11月8日，美国纽约大学格罗斯曼医学院等机构的研究人员在Nature发表题为Targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs的文章。
大多数致癌驱动因子是细胞内蛋白，这限制了它们的免疫治疗靶向于单个人类白细胞抗原(HLA)同种异体呈递的突变肽(新抗原)。然而，大多数癌症具有适度的突变负担，不足以使用基于新抗原的治疗产生反应。神经母细胞瘤是一种儿科癌症，其突变很少，而是由表观遗传失调的转录网络驱动的。
该研究发现神经母细胞瘤免疫肽丘富含来自肿瘤发生所必需的蛋白质的肽。研究人员主要针对HLA-A24:02中发现的未突变肽QYNPIRTTF，该肽来源于神经母细胞瘤依赖基因和主要转录调控因子PHOX2B。为了靶向QYNPIRTTF，研究人员利用预测的潜在交叉反应肽，通过反计划策略开发了肽中心嵌合抗原受体(PC-CARs)。研究人员进一步提出PC-CARs可以识别其他HLA同种异体上的肽，当呈现相似的整体分子表面时。根据该研究的计算模型结果，研究人员发现PHOX2B PC-CARs也识别由HLA-A23:01呈现的QYNPIRTTF，这是非洲血统人群中最常见的非a2等位基因。最后，研究人员在体外证明了表达这些hla的神经母细胞瘤细胞的有效和特异性杀伤，并在小鼠中证明了肿瘤完全消退。这些数据表明，PC-CARs有潜力扩大免疫治疗靶标库，包括非免疫原性细胞内癌蛋白，并允许在临床环境中通过额外的HLA同种异体靶向。
