2024年6月26日，玛格丽塔·萨拉斯生物研究中心Ernesto Arias-Palomo、约翰斯霍普金斯大学James M. Berger共同通讯在Nature发表题为Molecular basis for transposase activation by a dedicated AAA+ ATPase的文章，揭示了专用AAA+ATP酶激活转座酶的分子基础，为染色体重排的调节和耐药基因的传播提供了见解。
研究的重点是IS21转座酶系统，该系统可作为阐明AAA+ATP酶如何调节转座酶中的位点选择性和催化功能的模型。研究人员证明，在这一过程中起关键作用的IstB ATP酶会自我组装成一种自动抑制的二聚体五聚体，将靶DNA紧密弯曲成半螺旋。这种独特的结构通过核苷酸控制的组装和DNA变形来稳定，从而实现基于结构的位点选择性和转座酶募集。作者发现，两个IstB十聚体可以二聚化，将靶核酸稳定成与IstA转座酶结合的S形扭结构型。这种相互作用形成了大约1MDa的转座子复合体，突出了特定相互作用在刺激调节ATP酶活性和触发转座酶上的大构象变化中的重要性，该转座酶定位催化位点以进行DNA链转移。
研究还表明，IstA转座酶具有两个螺旋-转螺旋（HTH）DNA结合结构域、一个DDE催化基序和一个β-桶，后面是一个柔性的羧基末端区域。据报道，IstA可以寡聚成高度交织的四聚体，将两个转座子末端突触形成超螺旋构型。然而，这种四聚体状态是无活性的，并且需要调节性IstB因子来进行转座。研究人员结合生物化学和结构方法，详细解析了IS21的核苷酸依赖性转座反应。他们的发现表明，核苷酸周转周期在允许IstB支持IstA转座方面发挥着至关重要的作用。该研究进一步证明，IstB AAA+通过利用其N端延伸促进蛋白质低聚和靶向双链弯曲来促进IS21转位，同时将AAA+结构域保持在稳定DNA上组装的非活性构型中。
此外，该研究表明，IstB通过捕获S形靶DNA来重塑双链DNA，该靶DNA是靶底物和由IstA转座酶带入复合物的供体DNA之间的接触点。在IstB十聚体连接处的这种尖锐的DNA弯曲用作靶底物和由IstA转座酶带到复合物的供体DNA之间的接触点。
这项研究的发现不仅有助于我们理解DNA转位的分子机制，而且突出了这些见解在生物技术和基因编辑中的潜在应用。控制和操纵转座元件的能力为基因工程和开发新的治疗策略提供了令人兴奋的可能性。正如作者所总结的，未来的研究将需要建立IstB核苷酸转换的确切机制作用，以及其他转座相关分子匹配物使用类似方法激活其同源转座酶的程度。
